注意力缺失多动障碍(多动症,ADHD)治疗药物临床研究指导原则 14页

注意力缺失多动障碍（多动症，ADHD）治疗药物临床研究指导原则ClinicalInvestigationofMedicinalProductsfortheTreatmentofAttentionDeficitHyperactivityDisorder(ADHD)2008年12月欧洲药品管理局发布2010年3月药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译药审中心最终核准1 目录概要......................................................................41.引言...................................................................41.1诊断..............................................................51.2鉴别诊断..........................................................51.3流行病学和合并病症................................................62.范围...................................................................63.法律依据...............................................................64.患者特征和选择.........................................................74.1诊断和入选标准....................................................74.2排除标准..........................................................85.疗效评价方法...........................................................85.1主要疗效终点......................................................85.2次要疗效终点......................................................95.3其他的支持性疗效标准..............................................96.临床试验的策略和设计特点...............................................96.1在人体中的早期研究................................................96.1.1药效学.......................................................96.1.2药代动力学/相互作用..........................................96.1.3剂量效应研究.................................................96.2治疗验证性研究...................................................106.2.1短期试验....................................................106.2.2长期试验....................................................106.3在特殊人群中的研究...............................................116.3.1成人........................................................116.3.2学龄前儿童..................................................127.临床安全性评价........................................................127.1一般建议.........................................................127.2特殊的不良事件...................................................122 7.2.1反跳/撤药/依赖..............................................127.2.2中枢神经系统（CNS）不良反应.................................137.2.3血液学不良反应..............................................137.2.4心血管不良反应..............................................137.2.5内分泌不良反应..............................................137.3评价包括长期治疗安全性的临床安全性人群暴露程度...................133 注意力缺失多动障碍（多动症，ADHD）治疗药物临床研究指导原则概要注意力缺失多动障碍（多动症，ADHD）是最常见的儿童和青春期精神病之一。该疾病被认为会对学习和发育造成重大影响。药物治疗的益处已经从经验上得到了证实，而且有几种药品已在市场上销售。尽管该疾病主要发生在儿童和青少年，但是其体征和症状可能不会自行消失，患者到成年时仍然会出现。针对ADHD综合征的这些新观点对于药物开发领域而言是一种挑战。然而，该指南旨在提供ADHD新药评价指南（主要针对的是儿童期发病的ADHD）。此为首个以精神病学角度说明精神疾病的治疗指南，该指南应与其他EMEA和ICH指南一起进行解读，后两者可适用于相似的情况和患者人群。1.引言注意力缺失多动障碍（多动症，ADHD）是一种已明确的疾病，其核心特点是注意力不集中、活动过多以及冲动，但是也会影响执行功能。该病于儿童期发生，同时，常常由于学龄儿童出现了学习问题和社会行为方面的问题而首次诊断出该疾病。因此，治疗直接针对的是注意力的改善和活动过多/冲动的减少，以使得患者能够专心于工作和行为活动。哌甲酯是在20世纪50年代首批被报告能够有效治疗“多动综合征”的药物之一。尽管该药通常被认为是标准治疗，但已有新的具有不同作用机制的药物（例如托莫西汀）上市。在欧洲，心理分析教育和心理分析教育联合药物治疗通常被认为是标准治疗，常常还会提供行为治疗以维1持疗效。这种情况下，认知治疗，神经反馈训练和饮食方法被认为可能有效，但没有确切的医学证据。长期以来公认的是，ADHD的关键症状会随着年龄而改善。直到最近才发现该疾病的症状可能会持续至成年，因此将药物治疗延伸至该年龄组。通常情况下，注意力不集中和多动主要出现在成年期，影响工作和社会功能。由于ADHD是一种慢性疾病，预期的治疗也是长期性的，因此这里强调了在其他方面健康的患者组中的长期安全性数据的重要性。1PelsserLM,FrankenaK,ToormanJetal.2008.ArandomisedcontrolledtrialintotheeffectoffoodonADHD.EurChildandAdolescPsychiatry,tobecompleted4 1.1诊断ADHD首先在儿童和青少年中引起重视，其特点是持续存在的注意力不集中、活动过多-冲动，而这些症状会影响在学校的表现和社会功能。根据DSM-IV-TR，6/9的注意力不集中或活动过多-冲动区域症状应持续6个月（标准A）。一些症状应在7岁以前出现，同时在诊断时还应存在一些在学校、工作或社会环境中的影响（标准B-D）。症状不应是继发于其他精神病（标准E）。大部分病例都符合注意力不集中和活动过多-冲动的标准，但是任一症状区域均可以占优势，因此应进行亚组分类，即分为联合型、注意力不集中优势型和活动过多-冲动优势型。ICD-10将ADHD分类至活动过多症中。除了ADHD独有的症状等级评定之外，无其他诊断工具。通过磁共振成像技223术（MRI）和功能MRI（fMRI）观察到的形态学差异及电生理差异、认知能4力的差异和DNA多态性均是彻底研究的对象，然而还远未像（生物）标记那样得到广泛应用。1.2鉴别诊断ADHD不仅应与活跃儿童在其他方面的“正常”行为相区分，还应与因低智商（精神发育迟缓）或高智商（天才儿童）而导致的儿童分裂行为相区别，在后者的情况下，需求与能力之间是不“相符”的。尽管常常将对立违抗障碍和行为障碍合并，但是ADHD应与因反复行为失败和无法达到预期而导致的对立行为相区别。ADHD应与刻板型运动障碍（抽动障碍）相区别，在后者中，活动过多更多地局限在身体的某个部位。ADHD如果没有合并症存在的话应与其他具有类似症状的精神病相区分，例如情绪障碍及焦虑症和人格障碍。在儿童中发生的特殊双相障碍不应与ADHD相混合。首发症状年龄（<7岁）应作为鉴别诊断的标志之一。如果症状是发生在全身性发育迟缓或精神障碍的情况下，则不应诊断为ADHD。如果症状是因使用药物而引起，也不应诊断为ADHD。2HutchinsonA,MathiasJetal.2008.CorpuscallosummorphologyinchildrenandadolescentswithAttentionDeficitHyperactivityDisorder:Ameta-analyticreview.Neuropsychology22(3):341-93RubiaK,HalariRetal.2008.DissociatedFunctionalBrainAbnormalitiesofInhibitioninBoyswithPureConductDisorderandinBoyswithPureAttentionDeficitHyperactivityDisorder.AmJPychiatryinpress.4WaldmanID,NiggJTetal.2006.Theadrenergicreceptoralpha-2Agene(ADRA2A)andneuropsychologicalexecutivefunctionsasputativeendophenotypesforchildhoodADHD.CogAffectBehavNeurosci6(1):18-205 1.3流行病学和合并病症5ADHD是儿童中最常见的疾病之一，其全球患病率据估计大约为5-6%。然而，各种来源的患病率并不相同。DSM-IV-TR中的患病率略微增加（3-7%），原因是其纳入了两种亚型的分级。在青少年和成人中的患病率研究较少。在Finish队列研究中，ADHD在青少年中的患病率高达8.5%，大部分病例为注意力不集6中亚型。在其他研究中也报告了接近的患病率。在成人中，一项跨国调查所报7告的平均患病率为3.4%，与高收入国家（4.2%）相比，低收入国家的患病率（1.9%）较低。至少在儿童中，ADHD在男孩中要比女孩中更为常见。在临床样本中已经发8现男女的平均比例为5：1，但是在流行病学样本中，该比例为3：1或2：1。该数字常常取决于所研究的（亚）类型。对于注意力不集中类型而言，性别差异不是很明显。9，10在儿童精神病中，合并病症在诊断学中几乎是不可避免的。因此，ADHD中合并病症的发生率较高。仅有30%的病例属于单纯的ADHD。最明显的合并病症对立违抗障碍和行为障碍。还可能会合并其他的疾病（例如情绪障碍及焦虑症，学习障碍，Tourette综合征），但还是应与ADHD相区分。在年纪较大的受试者中，常发现合并物质滥用。2.范围本指南旨在于开发注意力缺失多动障碍（多动症，ADHD）治疗药物期间对申请人进行协助，无论所研究的药物种类为何。其仅是一个指南；任何对指南的违背均应进行解释并在临床概述中进行讨论。3.法律依据本指南旨在为注意力缺失多动障碍（多动症，ADHD）治疗新药的评价提供指南。该指南应与修正后的指令2001/83/EC以及当前及未来的EU和ICH指南5PolanczykG,SilvadeLimaMetal.2007.TheworldwideprevalenceofADHD:ASystematicReviewandMetaregressionAnalysis.AmJPsychiatry164:942-9486SmalleySL,McGoughJJetal.2007.PrevalenceandpsychiatriccomorbidityofAttentionDeficitHyperactivityDisorderinanadolescentFinishpopulation.JAmAcadChildandAdolescPsychiatry46(12):1575-837FayyadJ,DeGraafRetal.2007.Cross-nationalprevalenceandcorrelatesofadultattention-deficithyperactivitydisorder.BritishJPsychiatry190:402-098StallerJ,andFaroneSV2006.Attention-deficithyperactivitydisorderingirls:epidemiologyandmanagement.CNSDrugs20(2):107-23.9CaronCandRutterM.1991.ComorbidityinChildPsychopathology:Concepts,IssuesandResearchStrategies.JChildPsycholandPsychiat32(7):1063-80.10GillbergC,GillbergICetal.2004.CoexistingdisordersinADHD:implicationsfordiagnosisandintervention.EurChildAdolescPsychiatrySuppl1:180-926 中列出的其他相关内容共同进行解读，尤其是针对如下各方面内容：-支持药物注册的剂量-反应信息–CPMP/ICH/378/95（ICHE4），-临床试验的统计学原则–CPMP/ICH/363/96（ICHE9），-临床试验中对照组的选择–CPMP/ICH/364/96（ICHE10），-基线协变量的调整–CPMP/EWP/2863/99，-缺失数据–CPMP/EWP/177/99，-评价临床安全性的人群暴露程度–CPMP/ICH/375/95（ICHE1A），-药品在儿科人群中的临床观察–CPMP/ICH/2711/99（ICHE11），-在人体中进行的药代动力学研究（EudraLexvol.3CC3A）。-有关幼年动物药物模型中进行针对儿科适应症的非临床试验需求的指南（CHMP/SWP/169215/2005）4.患者特征和选择4.1诊断和入选标准这类疾病应该按照国际公认的分类系统进行分类（首选最新版本的DSM，这里也是用了DSM。）。应对亚型的纳入进行详细说明。可以使用严重程度评定量表或认知行为，但是这不能代表临床诊断。诊断应由一名精神病医生或一名在ADHD和并存疾病诊断方面有经验的非精神病科医生做出，但非精神科医生必须接受过通过面谈来确定此类疾病的诊断以及合并病症的排除。入选的年龄应涵盖6至18岁，同时，儿童和青少年应被分开。用于剂量探索的主研究应包含没有显著合并病症的ADHD患者。对研究结果的其他解释是非结论性的，例如某种精神刺激药对并存分裂行为的ADHD的疗效或某种抗抑郁药对并存情绪障碍及焦虑症的ADHD的治疗效应。在验证性试验中，纳入患有ADHD且并存ODD/CD的受试者是可以接受的，原因是该试验能够将结果推广至一般人群。更多的描述性参数例如严重程度（例如根据亚型进行区分）以及详细的病史例如ADHD的持续时间、首发症状的出现、功能受损的程度和既往的治疗结果均应被记录。其他特征例如男女比、与年龄相关的注意力不集中或活动过多-冲动中占优势的症状以及疾病的过程，以及占优势的门诊患者状态均应在研究人群中得到反映。应根据正确的量表对合并病症（例如焦虑，抑郁）进行评定。应该从一个可靠的来源（父母/监护人/教师）获取信息。除了诊断标准之外，7 基于适当量表的截断评分可以被用于纳入具有某种严重程度疾病的患者以确保对变化的敏感性。在青春期前儿童中，自我报告可能不是症状评定的一个可靠方法。在学龄儿童的年龄范围（6-18岁）内，除了使用临床评定之外，还应使用父母/监护人和提供资料者（教师）的观察者评定。当受试者为青少年时，并不强制使用教师评定。4.2排除标准下列患者应被排除：•除了ODD/CD之外的另一种I型疾病（合并病症）（正如验证试验所提及的），虽然ADHD应作为主要诊断•重度合并病症例如焦虑，抑郁•一种主要的II型疾病（成人诊断的人格障碍）•精神发育迟滞•当前或最近的药物滥用史（入选研究前6个月内）•正在进行的不属于研究设计一部分的正规行为、认知或认知-行为治疗•正在进行的针对ADHD的相关精神类联合药物治疗（对此类治疗应进行洗脱）•由于研究药物的药理学而排除参与者的相关躯体/神经疾病（例如癫痫症）5.疗效评价方法5.1主要疗效终点11应使用评定量表评价疗效。对于ADHD而言，目前有许多种症状评定量表，最重要的是Connors评定量表和ADHD症状评定量表（ADHD-SRS）。评定量表的选择应经测试质量标准（可靠性，有效性）进行验证。应明确对改变的敏感性。很明显，评定量表应在特定的年龄组（儿童/青少年）进行验证。由临床医生评价的“观察者”量表应作为主要终点。不仅应评价症状的缓解，而且还要测定功能结果（学校表现/社会功能）。在健康相关的生活质量量表的基础上，还应制定用于该领域合适的目标定位量表。应规定两个能反映症状和功能区域的主要终点。当基线与治疗后评分之间出现差异时即证明出现了改善。为了能够估计临床意义，应列出应答者的比例。由此，应在经过验证的评定量表上定义适当的截断点并证实其正确性。推荐使用相同的入选评定量表、疗效和应答者定义。11www.neurotransmitter.net/adhdscales.html8 评定者（例如父母/监护人和教师）应提前以及在研究期间必要的情况下接受通过评定量表评价患者的培训。在研究方案中应提前设定好评估评定者可靠性的方法。5.2次要疗效终点来自可靠的提供资料者（父母/监护人和教师）的评定作为一个主要的次要终点。这是依据对主要疗效终点的评价的选择，甚至是次要疗效终点的评价，例如总体评价和在受试者为青少年时使用的“受试者”评定量表（自我报告）（关于教师评定参见II.I）。5.3其他的支持性疗效标准鼓励使用一些探索性的方法例如大脑功能（fMRI）、电生理测定（诱发相关电位，ERP）和（神经）认知表现。6.临床试验的策略和设计特点6.1在人体中的早期研究6.1.1药效学尽管并没有专属的ADHD人体模型，但可以参照哌甲酯对产品的药效学进行测试，后者对ADHD症状具有快速的剂量依赖效应。除了在人体中的PD之外，12，13几个动物模型可以用作ADHD的药理学模型。6.1.2药代动力学/相互作用应进行常规的药代动力学研究（见对人体药代动力学研究指南的注解）。应在各个年龄队列中单独进行药代动力学研究。在可能的情况下，应使用稀疏采样原则和造模技术。应遵守对药物相互作用指南的注解以观察可能的药代动力学和药效学相互作用。应特别关注与酒精和其他从安全性方面相关的CNS活性药物之间的相互作用。6.1.3剂量效应研究需要进行至少3个剂量组的随机、对照、平行的固定剂量研究来尽可能地确定临床有效剂量范围的低限以及最佳剂量。通常情况下，推荐增加一个安慰剂组和一个阳性对照组。当哌甲酯作为参比药物时，试验的持续时间可以较短，即612KostrewaRM,KostrewaJPetal.2008.PharmacologicalmodelsofADHD.JNeuralTransm115(2)287-98.13RusellVA.2007.Reprintof‘Neurobiologyofanimalmodelsofattention-deficithyperactivitydisorder’.JNeurosciMethods166(2):I-IV.9 周（稳定药物治疗的情况下），但是根据药物预期的作用方式（快速或缓慢起效），持续时间可能会有所不同。6.2治疗验证性研究6.2.1短期试验对于验证试验而言，随机、双盲、平行组设计的研究是必要的。一般来说，需要包含安慰剂和阳性对照的3组研究。研究的持续时间至少应为6周（稳定剂量的情况下），这取决于药物的作用方式。需要在儿童和青少年中进行单独的研究，同时，还应对诊断工具进行调整。•对照组的选择如上所述，应使用一种3组或多组设计将试验药物与安慰剂和活性对照进行比较。基于试验的内部确证考虑，极力推荐3组研究。研究的目的可能是优于安慰剂或活性对照，非劣效于活性对照或至少证实试验药与一种公认的标准药物在受益和风险之间达到了类似的平衡。•导入期/洗脱期当患者已经接受了某种对ADHD有影响的精神活性药物的治疗时，有必要经过一个洗脱期。通常情况下，用于排除安慰剂应答者的安慰剂洗脱期并无益处，原因是可能会影响结果的总结。任何排除安慰剂应答者的原因均应进行讨论。•方法学考虑重要的是证实药品的作用是针对ADHD，而不是由于对并存的精神病状态的治疗作用所继发的结果。应根据具有临床意义的作用大小来计算样本量。应考虑该作用（应答者）的临床意义。有关统计分析的详细内容请参考统计学指南（ICH9）以及考虑涉及漏测值文件要点。一般而言，应证实对ADHD的疗效。对亚组的疗效分析可能是次要的。这是否会导致适应症产生取决于是否承认亚型为单独的实体。在后一种情况下，需要针对不同的亚型制定专属的评价量表。6.2.2长期试验由于ADHD的病程较长，除了短期试验之外，长期疗效的证实必须在至少一项设计良好的研究中进行。这可以通过延长双盲期的时间或使用一种随机撤药设计而实现。在后一种设计中，所有患者均接受活性治疗。对治疗应答的患者随后被随机接受研究药物或安慰剂。对患者随访至少6个月以观察疗效的维持。10 在这些研究中，疗效通常以恶化（复发）的患者数目和/或发生该事件前的时间表示。均应提交两个疗效标准。然而，在研究方案中，必须证实是否是一种或两种用作主要终点。分析应仔细考虑脱落（并非由于复发）和处理这些脱落的统计学方法可能带来的偏倚。必须在方案中定义恶化或复发，同时，它们应是在一次或多次访视中临床相关症状加重、经过验证的评定量表上的评分有临床意义的增加。对于撤药研究而言，方案中应使用特有的措施来避免疾病的并发症（例如严重恶化的停药症状）比如严密的监测以及使用急救药物治疗或将恶化的患者转移至参比药物组接受适当的治疗。6.3在特殊人群中的研究认为ADHD可持续至成年。症状可能会从注意力不集中和活动过多/冲动转变为注意力不集中和多动。然而，该综合症被认为起源于儿童期。症状和合并病症可能不相同，同时，尚没有在老年人中的经验。因此，特殊人群仅限于成年人（<65岁），同时，应单独在该人群中证实疗效和安全性。类似地，在学龄前儿童（<6岁）中的经验也较少。然而，药物治疗可能是值得探索的。需要一些经过调整的评价工具和给药剂量，这个给药剂量并不总是能够从年龄更大的年龄组推广至儿童组。考虑到精神药物对大脑成熟和发育的安全性以及作为治疗目标的功能改善，受益/风险可能是不同的。6.3.1成人成人ADHD的诊断应该与儿童ADHD类似，均应由受过培训的精神科医生或相当的医疗卫生人员做出。在成人中进行诊断要求证实幼童时期首发症状的出14，15现。常常会发现患者同时存在临界和反社会型人格障碍。其他I型诊断（例如严重抑郁）应与药物滥用和酗酒一并被排除。应使用合适的成人的正确量表对抑郁和焦虑症状进行评价。与儿童一样，剂量发现和探索研究首选在无合并病症的患者中进行。在验证试验中，可以采取一种更加容易的处理办法，即允许占优势的合并病症存在，以使得结果可以推广至目标人群。应在该患者人群中单独进行疗效试验，同时，不得根据来自儿童和青少年的数据进行推断。可以使用类似于儿童/青少年的试验14KooijJJS,BoonstraAMetal.2006.Coexistenceofborderlineandantisocialpersonalitydisorder,androleofchildhoodsexualabuseinadultswithADHD.Thesis15MillerTW,NiggJTetal.2007.AxisIandIIcomorbidityinadultswithADHD.JAbnormPsychol116(3):519-2811 设计。然而，症状可能会有所不同，应该使用适用于成人的量表进行评价。临床医生评定应是主要的，而由一名至亲进行的评定和/或受试者评定即自我报告均是次要的。6.3.2学龄前儿童ADHD在幼儿（<6岁）中的诊断与在年幼的学龄儿童中的诊断是相似的。然而，诊断工具以及评定量表应适用于该年龄组。在该年幼患者组中，可能需要其他的剂量探索策略。在幼儿中常常需要更高的剂量。因此，简单地将来自成年儿童的药代动力学数据进行外推可能是不充分的，要依据药品的特性。在进行安全性评价时应特别谨慎。用于长期安全性随访的前瞻性同龄组设计应作为风险管理计划的一部分。7.临床安全性评价7.1一般建议应该对确认的不良事件进行严密的监测，同时在治疗持续时间、剂量和/或血浆浓度、恢复时间、年龄和其他相关指标方面对这些事件进行定性。所有不良事件均应完整记录，并对试验期间发生药物不良反应、脱落和死亡的患者进行单独的分析。应该对属于正在研究的药品特有的副作用进行严密的监测。在这方面，父母/监护人或至亲和儿童均应参与报告。必要时，应使用适当的检查（血压，心律等）对临床观察进行补充。除了对不良事件进行常规的评价之外，还应特别注意药物对大脑和躯体功能的发育所造成的短期和长期影响。7.2特定的不良事件7.2.1反跳/撤药/依赖当停止药物治疗时，可能会发生反跳和/或撤药现象。因此，应系统性地研究反跳和/或撤药现象。对于新的候选药物，至少有一项短期和一项长期试验应包含一个较短的撤药期以观察撤药症状。可以在随机撤药研究中进行此类观察，在这种研究中，对应答者的治疗会突然停止，然后患者被随访一段时间，以观察可能的反跳和撤药症状。12 需要进行动物试验来观察新药物产生依赖性的可能性或何时出现依赖症状。需要明确青春期前与青春期后和成人之间的差异，原因是在6-18岁这个阶段大脑发育仍在进行，而在成人时大脑发育已经完成。根据动物试验的结果，可能需要进行在人体内的研究。7.2.2中枢神经系统（CNS）不良反应应根据所研究的药品以及与不同受体可能的相互作用研究药品对认知、反应时间和/或驾驶的影响和镇静的程度。在不同年龄组（儿童/青少年/成年人）中进行的神经认知测定应作为（长期）安全性评价的标准。同样地，有必要监测精神方面的副作用（例如抑郁，躁狂和情绪障碍）。应仔细监测自杀倾向和行为。应特别注意企图和完成的自杀。Posner等提出16的哥伦比亚自杀严重程度评定量表目前被许多研究使用，但是也可以使用其他的量表。7.2.3血液学不良反应如与在研药物相关的话，要特别注意粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和血小板计数的减少。7.2.4心血管不良反应如果药品属于可伴有心血管效应的一类，应特别注意心脏毒性即高血压、心律失常和传导障碍，尤其是QT间期延长。应监测在心血管受损患者（例如先天性畸形）中的心脏安全性。同样，还应特别注意在心血管受损成人人群中的心脏毒性。7.2.5内分泌不良反应应特别注意生长、体重改变和性成熟。在青少年和成人中，应评价性欲方面的异常。根据新的治疗药物的药理特点，可能需要观察内分泌参数（催乳素分泌，肾上腺激素等）。7.3评价包括长期治疗安全性的临床安全性人群暴露程度一般而言，总的临床经验应包括符合人群暴露指南（ICHE1A）的来自大量且有代表性的患者组的数据。16PosnerK,OquendoMAetal.2007.ColumbiaClassificationAlgorithmofSuicideAssessment(C-CASA):classificationofsuicidaleventsindeFDA’spediatricsuicidalriskanalysisofantidepressants.AmJPsychiatry164(7):1035-43.13 ADHD作为儿童期发病的疾病，必须进行长期治疗安全性试验。应特别注意对大脑和身体发育的影响及改变或增强精神病药物在儿童中“已知的”不良反应17的易感性的可能。相对于成年人，增强或改变敏感性常发生在儿童和青少年。18可以利用来自年轻动物中获取的长期安全性数据。可以在双盲期之后开放的延长研究中评价长期安全性。研究应至少持续1年，同时，持续更长时间的前瞻性随访应作为上市后风险管理计划（RMP）的一部分。推荐前瞻性的同龄组设计（见安全性部分）。在RMP中，针对成年人的长期安全性试验可能不需要随访，除非在III期试验中出现了安全性信号。必须评价延长暴露后的依赖性和滥用可能，同时，还需要研究与其他精神病药物的相互作用。针对不同年龄组的长期安全性评价应作为风险管理计划的一部分。17CorrellCU.2008.Monitoringandmanagementofantipsychoticrelatedmetabolicandendocrineadverseeventsinpaediatricpatients.IntRevPsychiatry20(2):195-201.18AdvokatC.2007.UpdateonamphetamineneurotoxicityanditsrelevancetothetreatmentofADHD.JAttenDisorder11(1):8-16.14