小儿多动症治疗的最优选择 41页

托莫西汀——持续关爱全面呵护ADHD治疗的最佳选择 公司机密版权:礼来公司2009ADHD和生活质量托莫西汀的疗效托莫西汀提升生活质量托莫西汀的安全性 注意缺陷/多动障碍（ADHD）数据来自DSM-IV-TR.American美国精神病学协会.2000.学龄儿童发病率为3-7%7岁前发病症状必须在2个或2个以上场合出现(如，家庭，学校，诊室)对日常生活产生严重影响症状随年龄而变化，大部分患者症状持续终生(大约75%)公司机密版权:礼来公司2009 DSM-IV中ADHD诊断标准:注意缺陷症状常粗心大意而犯错维持注意力困难和别人交谈似乎没有听到有始无终回避/讨厌需要集中精力的活动DSM-IV-TR.美国精神病学协会.2000.存在组织问题丢失重要物品容易分心日常活动中容易遗忘必需≥下列症状中的6条，持续时间>6个月,症状与年龄不相符且与发育水平不相称公司机密版权:礼来公司2009注意缺陷 DSM-IV中ADHD诊断标准:多动/冲动症状多动扭动不安和坐卧不宁常在需要安坐的场合离开座位过度奔跑攀爬不能安静的玩耍，工作“不停活动”/“有发动机驱动”说话过多冲动经常他人的问题还没说完就急着回答不能排队等候常打断别人或打扰别人必需≥下列症状中的6条，持续时间>6个月,症状与年龄不相符且与发育水平不相称DSM-IV-TR.美国精神病学协会.2000.公司机密版权:礼来公司2009 ADHD的影响：教育、健康、生活方式教育*高中教育低于正常人群(61.8%：98.7%)大学教育率降低(9.1%：68%)学习障碍发生率增高(45.5%：1.3%)休学或被开除(70.9%：21.3%)*此为Milwaukee研究中的结果BarkleyRA,等.成人ADHD:让科学说话.NewYork,NY:Guilford杂志;2008.公司机密版权:礼来公司2009健康与生活方式*饮食习惯更差(89%：58%)睡眠问题更多(52%：14%)烟草使用更多(57%：35%)非处方药使用增高(45%：24%)情绪问题更突出(32%：3%)与正常人群相比较，ADHD患者出现健康及生活方式问题更高，发生心血管疾病，癌症等风险更高，寿命更短 ADHD儿童:社会和情绪行为受损(Coghill等.,儿童青少年精神心理健康学,2:31,2008)欧洲ADHD儿童的父母调查(n=910)及无ADHD儿童父母调查(N=995).*†P<.0001.有ADHD病史无ADHD病史打扰破坏性行为过度寻求注意攻击挑衅行为缺乏动力，停滞不前冲动、冒险行为丢三落四其它行为公司机密版权:礼来公司2009 ADHD：严重影响儿童健康成长核心症状注意力不集中，课堂表现不好，成绩差多动/冲动，打扰别人社交及情绪受损亲子关系和同胞关系紧张缺乏友善，共同分享与合作精神青少年中欺弱或被欺负风险增加情绪不稳定处理挫折困难共情及内疚感减弱低自尊心及低领悟力公司机密版权:礼来公司2009 ADHD未治疗/治疗不充分的危害和影响患者家庭3-5x父母离异或分居11,122-4x同胞争斗13社会物质滥用所致精神障碍:2X风险8发病年龄早9成人期戒断困难10学业与职业46%开除635%退学6低职业状况7卫生保健系统50%自行车交通事故33%急诊情况22-4x交通工具碰撞3-5雇主缺勤率14和工作效率141.DiScala等.,1998;2.Liebson等.,2001;3.NHTSA,1997;4-5.Barkley等.,1993;1996;6.Barkley,等.,1990;7.Manuzza等.,1997;8.Biederman等.,1997;9.Pomerleau等.,199510.Wilens等.,1995;11.Barkley,Fischer等.,1991;12.Brown&Pacini,1989;13.Mash和Johnston,1983;14.Noe等.,1999.公司机密版权:礼来公司2009 公司机密版权:礼来公司2009ADHD和生活质量托莫西汀的ADHD核心症状疗效托莫西汀提升生活质量安全性和耐受性 托莫西汀—首个FDA批准治疗ADHD的非兴奋剂突触前神经元多巴胺（DA）去甲肾上腺素(NE)NENE转运体NENE突触间隙NEReceptor突触后神经元酪氨酸DANENENENE托莫西汀突触前神经元突触后神经元酪氨酸公司机密版权:礼来公司2009 托莫西汀：选择性作用于前额叶皮质Bymaster等.神经精神药理学2002;27(5):699–711.顶叶NENE前额皮质NE和DA纹状体伏膈核海马托莫西汀作用于NE转运体的可能脑区*小鼠研究为基础杏仁核公司机密版权:礼来公司2009 Bymaster等.神经精神药理学2002;27(5):699–711.托莫西汀3mg/kgi.p.PFC和伏膈核;10mg/kgi.p.纹状体托莫西汀:不增加纹状体和伏膈核的多巴胺水平时间-101234%多巴胺基线水平050100150200250300350*纹状体大脑前额皮质伏膈核*p<.05vs基线公司机密版权:礼来公司2009 Bymaster等.神经精神药理学2002;27(5):699–711.哌甲酯:增加纹状体和伏膈核的多巴胺水平哌甲酯3mg/kgi.p.PFC,伏膈核,纹状体时间-101234%多巴胺基线水平050100150200250300350****p<.05vs基线纹状体大脑前额皮质伏膈核公司机密版权:礼来公司2009 研究I和II:Spencer等.临床精神病学杂志2002;63(12):1140–1147.研究III:Michelson等.儿科学2001;108(5):e83.研究IV:Michelson等.美国精神病学杂志2002;159(11):1896–1901.研究V:Weiss等.美国儿童青少年精神病学杂志2005;44(7):647–655.研究VI:Kelsey等.儿科学2004;114(1):e1–e8.托莫西汀:治疗ADHD疗效显著在研究III中,1.2mg/kg/d为固定剂量,而其他研究中该剂量为滴定剂量.托莫西汀1.2mg/kg/da托莫西汀1.8mg/kg/d安慰剂症状改善****************P<.05***P≤.001-18-16-14-12-10-8-6-4-20研究I研究II研究III研究IV研究V研究VI从基线到终点ADHDRS总分减分公司机密版权:礼来公司2009 托莫西汀：疗效与哌甲酯相当研究IKratochvil等.美国儿童青少年精神病学杂志2002;41(7):776–784.研究IISangal等.睡眠学2006;29(12):1573–1585.研究IIIWang等.澳大利亚精神病学杂志2007;41(3):222–230.研究IVNewcorn等.美国精神病学杂志2008;165(6):721–730.症状改善ADHDRS总分*P=.02P=.16P=.66P=.43StudyIIIIIIIV基线到终点的平均改变-25-20-15-10-50托莫西汀哌醋甲酯长效哌甲酯安慰剂公司机密版权:礼来公司2009 托莫西汀治疗12周症状持续改善Escobar等.儿童青少年精神药理学杂志(待发表).托莫西汀安慰剂P<.013***********(n=51)(n=100)**P=.003,***P<.001ADHDRS总分(最小平方均值95%CI)0510152025303540455055基线Week2Week4Week6Week9Week12公司机密版权:礼来公司2009 托莫西汀治疗2年的患者(观察到的病例)P<.001每个时间点与基线比较托莫西汀在青少年中的长期疗效Wilens等.儿科学杂志2006;149:112–119.治疗时间（月）公司机密版权:礼来公司2009 ADHD儿童问题行为延伸到学校外欧洲ADHD儿童父母的调查(n=910)和无ADHD儿童父母的调查(n=995).*†P<.05.Coghill等.儿童青少年精神心理健康学2008;2:31.打扰破坏性行为无ADHD儿童ADHD儿童无ADHD儿童ADHD儿童无问题无问题午饭时间下午前半段下午后半段，旁晚夜晚睡眠时间0无问题午饭时间下午前半段下午后半段，旁晚夜晚睡眠时间无组织性行为公司机密版权:礼来公司2009 经兴奋剂治疗的儿童早上和晚上仍有问题行为中枢兴奋剂治疗.欧洲ADHD儿童父母的调查(n=910)和无ADHD儿童父母的调查(n=995).*†P<.05.Coghill等.儿童青少年精神心理健康学2008;2:31.无ADHD儿童无药物治疗的ADHD患者6-8小时药物12小时药物早上上午午饭时间下午前半段下午后半段旁晚夜晚睡觉时间其他时间无药物治疗的ADHD儿童：无ADHDE儿童P＜0.05.无药物治疗的ADHD儿童：6-8小时中枢兴奋剂P＜0.05.无药物治疗的ADHD儿童：12小时中枢兴奋剂P＜0.05.6-8小时中枢兴奋剂：无ADHD儿童P＜0.05.6-8小时中枢兴奋剂：无药物治疗的ADHD儿童P＜0.05.6-8小时中枢兴奋剂：12小时中枢兴奋剂＜0.05.12小时中枢兴奋剂：无ADHD儿童P＜0.05..12小时中枢兴奋剂：无药物治疗的ADHD儿童P＜0.05..12小时中枢兴奋剂：6-8小时中枢兴奋剂P＜0.05.公司机密版权:礼来公司2009 托莫西汀：持续改善晨间和晚间问题行为注:该两图标反映的是晚上条目数评分(8个条目)和早上条目评分(3个条目).Wehmeier等.儿童青少年精神心理健康学2009,3:5.http://www.capmh.com/content/3/1/5.晚间分值(±95%CI)上午分值(±95%CI)治疗周数公司机密版权:礼来公司2009 Smaller(Actigraphy)orno(polysomnography)increasefrombaselineintimetosleeponsetforatomoxetine(ATX)comparedwithmethylphenidate(MPH)***P<.001至持续睡眠时间睡眠起始潜伏期活动描记仪(n=50)多导睡眠仪(n=39)******Sangal等.睡眠学2006;29(12):1573–1585.托莫西汀：改善晚间睡眠12.139.2051015202530354045ATXMPHMeanChangeinSleepOnsetLatencyFromBaseline(min)公司机密版权:礼来公司2009 Jasinski等.物质酒精依赖学2008;95(1–2):140–146.托莫西汀无滥用风险*P<.05,***P<.001,相对于安慰剂注:与A45,A90和A180相比较，MPH90有显著性差异(P<.001).****问题形式:“你喜欢你现在感觉到的药物效应?”(N=40)公司机密版权:礼来公司2009 托莫西汀对ADHD核心症状的疗效托莫西汀治疗ADHD已有广泛研究短期疗效显著研究表明长期疗效疗效持续稳定(持续24小时以上）无滥用风险公司机密版权:礼来公司2009 CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompanyADHD和生活质量托莫西汀对ADHD核心症状的疗效托莫西汀提升生活质量托莫西汀的安全性 CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompany生活质量：定义“健康相关的生活质量[Health-relatedqualityoflife(HRQL)]是一种多维度概念，指从患者和/或被观察者角度的包含与健康和功能相关的躯体、情绪、精神、社会和行为因素。”Bullingeretal.ZGesundheitspsychol1994;2:64–77. CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompany托莫西汀改善ADHD儿童和青少年生活质量CHQ:托莫西汀治疗期间的变化(3项双盲研究的汇总数据)*P<.05***P<.001托莫西汀(n=403)安慰剂(n=181)相对基线的平均变化值Perwienetal.JDevBehavPediatr2004;25(4):264–271.****************** CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompany托莫西汀治疗提升儿童自尊托莫西汀治疗后CHQ自尊分数相对于基线的变化P<.001Perwienetal.JDevBehavPediatr2004;25(4):264–271.改善n=181n=403 CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompany从中枢兴奋剂转换为托莫西汀和另一种中枢兴奋剂后情绪表达出现更大的改善Kratochviletal.JChildAdolescPsychopharmacol2007;17(1):51–62.P=.008P=.001P=.30P=.13N:4021412244244321 CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompany托莫西汀治疗ADHD儿童和青少年的总体疗效优于常用当前治疗CHIP-CE总分(LSMean±SE)Prasadetal.CurrMedResOpin2007;23(2):379–394.P=.029P=.049P=.007P<.001P<.001N=104N=97 CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompany托莫西汀治疗提升生活质量（家长评分）CHIP-PRF–家长评估分从基线倒重点的变化基线分：(meansSD)ATXPBOATXPBOATXPBOATXPBOATXPBO38.039.042.844.642.541.831.734.133.233.114.914.712.511.912.211.615.815.99.510.8ATX:托莫西汀,n=99;PBO:安慰剂,n=50;P值表示治疗后从基线到终点变化的差异CHIP-PRF(家长评估)标准化分数(从基线的平均变化分95%CI)P=.81P=.20P=.50P<.001P=.042舒适度弹性成就回避危险满意度托莫西汀安慰剂Escobaretal.JChildAdolescPsychopharmacol(inpress). CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompany生活质量：小结托莫西汀治疗改善ADHD儿童的生活质量托莫西汀改善情绪表达和自尊托莫西汀不仅改善ADHD的核心症状，还提升ADHD儿童和家长生活质量 CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompanyADHD和生活质量托莫西汀对ADHD核心症状的疗效托莫西汀提升生活质量托莫西汀的安全性 CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompanyFDA用于ADHD治疗药物的临床试验数据：ADHD随机双盲试验中儿童患者的人数（发育项目提供）Mosholder,FDAReportPID:D060163,March3,2006;http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4210b_10_01_Mosholder.pdf CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompanyFDA用于ADHD治疗的药物临床试验数据：ADHD随机双盲试验中儿童患者的每年用药人数（发育项目提供）Mosholder,FDAReportPID:D060163,March3,2006;http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4210b_10_01_Mosholder.pdf CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompany连续5年托莫西汀治疗不影响生长发育aP<.05,bP<.001,相对于基线期bbbbbbbbbbaaabSpenceretal.JChildAdolescPsychpharmacol2007;17(5):689–699.与人群常模比较 托莫西汀可用于共患病儿童——ADHD与共患病JensenP,etal.精神病学档案,MTA研究;December,1999单纯ADHD31%ODD40%Anxiety/Mood38%Conduct14%N=579Tic11%ADHD31%公司机密版权:礼来公司2009 CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompany托莫西汀可用于共患病儿童——ADHD和共患抽动症的研究－耶鲁总体抽动严重度量表(YGTSS)所有的随机试验患者P=.06P=.12P=.17P=.004基线:21.722.213.212.88.59.421.619.9总分运动发声总体损害注：研究目的是指与安慰剂相比，YGTSS总分有非劣势变化Allenetal.Neurology2005;65:1941–1949. CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompany托莫西汀可用于共患病儿童——ADHD共患焦虑障碍的研究：PARS总分Gelleretal.JAmAcad.ChildAdolescPsychiatry2007;46(9):1119–1127.Improvement*********P<.05,**P<.01,与安慰剂相比 CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompany托莫西汀安全性小结托莫西汀是安全和耐受良好的药物。长期治疗的研究中发现，对于生长(体重和身高)和发育是相对安全的。对于共患抽动障碍或焦虑障碍的ADHD患者，托莫西汀治疗不恶化上述共患病。 CompanyConfidentialCopyright©2009EliLillyandCompany结论托莫西汀有效控制ADHD核心症状，疗效持续稳定，全日呵护ADHD儿童，且无药物滥用风险；托莫西汀改善生活质量、情绪表达和自尊。托莫西汀耐受性好，长期使用不影响生长发育托莫西汀治疗ADHD不恶化儿童常见共患病(如抽动和焦虑障碍)。