孤独症的危险因素与伴多动症状的分析 28页

汕头大学医学院硕士论文Results:Theunivariateanalysisresultsshowthatthetwogroupsinthetakeanylong-termmedicationbeforepregnancy,Parents"occupationscontactingtheharmfulorradiationchemicalproductsare,parentalage,severemorningsickness,abnormalresultintheprenatalcheck,abnormalfeelingpregnancyduringpregnancy,illnessduringpregnancy,usingmedicineduringpregnancy,posttermorpreterm,emergencycesareandelivery,prolongedlabor,lowbirthweight,fetalasphyxia,jaundice,illnessneonatalstage,andgenetichistorydifferenceswerenosignificantdifference.(2)Inthecontrolgroup,theproportionofmaternalhemorrhageandselectivecesareansectionishigherthanautismgroup,withsignificantdifference.Andpoorlivingenvironmentinautismgroupandusingmedicineduringpregnancyrateishigherthanthatofcontrolgroup,withsignificantdifference.(3)Non-conditionalmultivariateLogisticregressionanalysisresultsshowthatthepoorlivingenvironmentandpregnancymedicationwaspositivelyassociatedwithautism,andnegativelycorrelatedwithselectivecesareandeliveryandautism.(4)Intheautismgroup,thescoresofbehaviorproblems,learningproblems,anxiety,compulsion-hyperactivityandhyperactivityindexarehigherthanthecontrolgroup,withsignificantdifference;therewasnosignificantdifferenceforpsychosomaticdisorderfactorscorebetweenthetwogroups.Conclusion:(1)Thestudyfoundthatgender,poorlivingenvironment,usingmedicineduringpregnancy,maternalhemorrhageassociatedwithautism,andthatpoorlivingenvironment,usingmedicineduringpregnancymaybetheindependentriskfactorsforautismchildren,weshouldpaymoreattentions.Controllingtheseriskfactorsmaybeeffectiveforpreventingandreducingtheincidenceofchildrenautism.(2)ThroughConnersparentssymptomquestionnaire,wecouldknowautisticchildrenaremorelikelytohavebehaviorlearning,problems,impulsivity-hyperactivityandHyperactivity.Keywords:Autism,hyperactivitysymptoms,Case-controlstudy,Non-conditionalmultivariateLogisticregressionanalysis,Connersparentquestionnaire.IV 汕头大学医学院硕士论文中英文缩略语索引英文缩写英文全称中文全称Chineseclassificationofmentaldisorders中国精神障碍分类与诊断标准第3CCMD-3thirdversion3thed版Attentiondeficitandhyperactivity注意缺陷与多动障碍ADHDdisorderPSQConnersparentsymptomquestionnaireConners父母症状问卷ASDAutismspectrumdisorders自闭症谱系障碍PDDPervasivedevelopmentaldisorder广泛性发育障碍性疾病SDQStrengthsanddifficultiesquestionnaire儿童优势和困难问卷ECSElectivecesareansection选择性剖宫产WHOWorldhealthorganization世界卫生组织PervasivedevelopmentaldisordernotPDDNOS其他未分类的广泛性发育障碍otherwisespecifiedV 汕头大学医学院硕士论文目录摘要………………………………………………………………………………………IABSTRACT…………………………………………………………………………………Ⅲ缩略词索引………………………………………………………………………………V第一章前言……………………………………………………………………………1第二章对象与方法……………………………………………………………………42.1研究对象…………………………………………………………………………42.1.1孤独症组的选择……………………………………………………………42.1.2对照组的选择………………………………………………………………42.1.3孤独症组与对照组的可比性……………………………………………………………………42.2调查方法…………………………………………………………………………42.2.1孤独症危险因素调查表……………………………………………………………………42.2.2Conners父母症状问卷…………………………………………………………………………53.1数据分析方法…………………………………………………………………54.1质量控制………………………………………………………………………5第三章结果…………………………………………………………………………………………………73.1孤独症危险因素调查问卷结果…………………………………………………………………73.1.1一般情况……………………………………………………………………73.1.2孤独症组和对照组的可比性……………………………………………73.1.3孕前危险因素统计………………………………………………………83.1.4妊娠期危险因素统计……………………………………………………103.1.5围产期危险因素统计…………………………………………………………………………113.1.6新生儿期危险因素统计……………………………………………………………………12 汕头大学医学院硕士论文3.1.6非条件多因素Logistic回归分析…………………………………………123.2Conners父母症状问卷的数据统计…………………………………………………………………133.2.1Conners父母症状问卷各因子原始均数……………………………………………………133.2.2Conners父母症状问卷各因子异常例数统计…………………………………………………13第四章讨论……………………………………………………………………………164.1孤独症危险因素调查……………………………………………………………164.1.1孤独症与性别…………………………………………………………………………164.1.2孤独症与孕前危险因素………………………………………………………………………164.1.3孤独症与孕期危险因素……………………………………………………164.1.3.1父母生育年龄……………………………………………………………………164.1.3.2居住环境差………………………………………………………………164.1.3.3孕期服药………………………………………………………………164.1.3.4产检异常………………………………………………………………164.1.3.5妊娠反应………………………………………………………………174.1.3.6孕期情绪异常…………………………………………………………174.1.3.7妊娠期患病………………………………………………………………174.1.3.8妊娠期孕期出血………………………………………………………………194.1.4孤独症与围产期危险因素………………………………………………………………184.1.4.1剖宫产…………………………………………………………………184.1.4.2早产或过期产、难产、胎儿窒息…………………………………………………………184.1.5孤独症与新生儿期危险因素………………………………………………194.1.6孤独症与遗传史………………………………………………………………194.1.7非条件多因素Logistic回归分析……………………………………………………………194.2Conner父母症状问卷………………………………………………………………20 汕头大学医学院硕士论文第五章结论……………………………………………………………………………21参考文献…………………………………………………………………………………22致谢………………………………………………………………………………………27个人简历…………………………………………………………………………………28附录1……………………………………………………………………………………29附录2……………………………………………………………………………………30 汕头大学医学院硕士论文第一章前言孤独症又称自闭症,是一种广泛性发育障碍(Pervasivedevelopmentaldisorder，PDD)，随着研究的深入，目前国际上越来越倾向于使用孤独症谱系障碍（Autismspectrumdisorder，ASD）这一新的名词。ASD是由多种不同原因引起的以社会交往障碍为核心表现的综合征，包括典型孤独症、Asperger综合征以及其他未分类的广泛性发育障碍[1](PDD-NOS)。而本课题中则主要为典型孤独症。典型孤独症的主要临床表现为Kanner三联征:社会交往障碍,例如交会性注意障碍，少与他人眼神对视，缺乏象征性游戏；语言交流障碍,如语言表达理解障碍,缺乏有意义的交流；刻板重复的行为,如不愿改变日常生活[2]习惯,拒绝探索新事物,过分专注某些事物。随着对孤独症认识的加深，近几年人们已经认识到孤独症是一种常见病，对其愈加关[3]注。Fombonne总结了1966至1999年有关孤独症流行病学研究的文献,涉及人口400万,[4]确诊患者1533人,其中年龄在0～27岁，平均患病率5.2/万。我国对孤独症的认识开始于80年代末，2006年中国第二次全国残疾人抽样调查数据分析报告显示我国l7岁及以[5]、[6][7]下的儿童中孤独症患病率为2.12/万。而有报道孤独症谱系障碍患病率超过1%。2008年樊越波等人对60余篇国内外关于孤独症患病率文献进行回顾分析，发现虽然各个时间段及各个地方采用的诊断标准以及所框定的年龄段不同造成所得的患病率不同，但孤独症[8]的患病率总体上是有上升趋势的。而迄今为止，仍未能真正了解孤独症的病因和发病机制，它可能是一种包括遗传因素[9]在内的多种生物学原因引起的广泛性发育障碍所导致的异常行为综合征。随着孤独症儿童病例报道的增多，目前学者对孤独症的危险因素如遗传、脑器质性病变、孕产期疾病、[10]感染和免疫等单个或多个因素进行了大量研究，但尚无定论。[11]近几年来，众多的研究表明遗传因素在孤独症的发病中起着至关重要的地位。但这些研究的成果一致性较差，有些甚至相互矛盾，其原因可能与孤独症的遗传异质性、DNA[12]标志的不同和分析方法的差异有关。2006年Burgess等人的研究显示孤独症的染色体异[13]常率约在3%～5%，报道较集中的是15号染色体长臂端区段(15q11～13)异常。2007年HannahGardener等人第一次对孤独症的危险因素进行了Meta分析，至2007年3月份收集了各国共1290份相关研究的文献，在排除了一些例如没有对照组、统计方1 汕头大学医学院硕士论文法不正确等文献之后共64篇文献最终收录进此次Meta分析，包含了超过50个围产期及新生儿期的危险因素的分析。其结果是显示产期延长、选择性剖宫产(Electivecesareansection，ECS)、急诊剖宫产、多胞胎、母亲孕期出血、出生胎次、出生于十月到十二月及四月份、过期产及早产、臀先露、出生体重小于2.5Kg、低Apgar评分、窒息、新生儿高胆红素血症及母亲是移民可能与孤独症发病相关的。而例如脐带异常、羊水粪染、头围过小等与孤独症的Meta分析结果并无统计学意义[14]。2009年于红等人对国内1998-2008年关于中国人群孤独症危险因素的病例对照研究资料进行定量综合分析，纳入文献8篇，累计病例862，对照904例，其得出的结论为中国人群孤独症的围产期危险因素由强到弱依次为：先兆流产、遗传史、孕期病毒性感冒、早产、难产、孕期服药史、缺氧或窒息、新生儿黄疸、新生儿抽搐、剖宫产。而妊娠反应严重与孤独症并无显著关联[15]。2012年林艳、万国斌等人对国内2000-2011年关于孤独症危险因素的病例对照研究资料进行定量综合分析。共收录文献12篇，累计病例1292例，对照组1301例。得出的结论为孤独症的发生可能与先兆流产、孕期病毒性感冒、孕期服药史、孕期精神压抑、妊娠剧吐、遗传史有关，而高龄产妇以及放射性接触与孤独症无显著关联[16]。此外有报道显示孤独症与环境污染相关[17]。综上文献所述，为此我们考虑孤独症可能与父母生育年龄、居住环境差、母亲剧烈孕吐、产检异常、孕期情绪异常、孕期患病、孕期X线照射、孕期服药、孕期孕期出血、早产或过期产、剖宫产、难产、低出生体重、窒息、新生儿黄疸及新生儿患病、遗传史阳性相关。而对于孤独症孕前危险因素调查相对较少，但有报道说明孕前长期服用某些药物例如抗甲亢药物、激素、紧急避孕药等可造成怀孕后胎儿畸形甚至死胎。考虑母亲孕前长期服药、父母工作需接触有害化学产品或放射线、辐射可能与孤独症相关。因孤独症属于广泛性发育障碍，除上述三大核心症状外，时常伴有许多非特异性症状。[18]国内有相关文献表明约有75%的孤独症患儿伴有智力障碍，国外也有相关报道显示约[19]55%的孤独症患儿伴有智力障碍。除智力障碍国外有相关文献表明70%左右的孤独患儿[20]、[21]伴有多动症状。在临床工作中亦经常发现许多孤独症患儿以多动症状为主而就诊，部分医生因对孤独症的认识不深而常误诊成注意缺陷与多动障碍(Attentiondeficitandhyperactivitydisorder，ADHD）。目前治疗ADHD的药物已有被用于治疗伴有多动症状的孤独症患儿，并取得了不错的疗效，患儿注意缺陷有所改善，多动冲动也有所减少。2006年Arnold等人对16例有多动症状的孤独症谱系障碍的儿童使用择思达托莫西汀进行了为期6周的治疗，结果显示择思达托莫西汀对孤独症谱系障碍儿童的多动症状有效，而副作2 汕头大学医学院硕士论文[22]用少且可以耐受。为此我们对孤独症患儿伴有的多动症状需予更多的关注，为正确诊断孤独症，甚至是在对症治疗方面提供依据。由于孤独症是慢性精神疾病且病因不明确，至今仍未有特效疗法，且预后较差，影响儿童的教育、就业等,同时给社会和家人带来沉重的负担。本研究旨在通过加强对孤独症危险因素及其所伴有的多动症状的研究，为进一步探讨孤独症的病因和发病机制及其诊断与治疗提供参考。3 汕头大学医学院硕士论文第二章对象和方法2.1研究对象研究对象分为孤独症组和对照组。2.1.1孤独症组的选择1.病例来源于2012年11月至2013年1月在汕头市残疾人联合中心、汕头市慧翔孤独症儿童训练中心以及汕头市精神卫生中心饶平路门诊的孤独症儿童。共57例，其中男孩48例，女孩9例，男女比例为5.22：1，年龄从3到8岁，平均年龄4.96±1.52岁。2.病例纳入标准:符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3版》（CCMD-3）,并由汕头大学精神卫生中心或其他医院精神科副主任级别以上的执业医师诊断。3.病例排除标准：排除器质性精神障碍,脑瘤,代谢性疾病,及其它疾病所致的智力低下等。2.1.2对照组的选择对照组来自于汕头市委机关幼儿园。因在尽可能收集已知全部孤独症病例数后发现男孩子所占比例比较高，考虑2组之间的可比性，故在选择对照组时尽可能以男孩为主。正常对照组共61例,其中男孩43例,女孩18例,男女比例为2.39:1，年龄从3岁~6,平均年龄为4.75±0.72岁。孤独症组与对照组的男女性别构成、平均年龄无显著性差异（P＞0.05）。2.2调查方法2.2.1孤独症危险因素调查表4 汕头大学医学院硕士论文根据众多文献报道，自编孤独症危险因素调查表。调查表的主要内容包括:①儿童基本情况:如性别、年龄；父母工作情况：是否需经常接触化学产品或放射线；②孕前情况：母亲孕前长期使用药物（避孕药或其他药物）；③妊娠期情况：父母生育年龄、居住环境差、妊娠剧吐、产检异常、情绪异常、患病情况、孕期服药、孕期出血；④围产期情况：早产或过期产、难产，胎儿窒息；⑤新生儿期：低出生体重、新生儿黄疸、新生儿患病情况（包括高热、惊厥、颅脑外伤等）；⑥家族遗传史（包括精神分裂症、抑郁症、躁狂症等精神异常史）。（问卷具体内容见附件1）2.2.2Conners父母症状问卷Conners父母症状问卷（Connersparentsymptomquestionnaire，PSQ）由Conners于1969年编制,适用于3～17岁儿童,本课题用的是1978年版的48项量表,主要用于评估儿童多动症。此量表包括6个因子:品行问题、学习问题、心身障碍、冲动-多动、焦虑、多动指数（问卷内容见附件2）。将每个因子的平均分作为原始平均分数，以大于中国城市[23]常模中对应年龄性别的各因子X2SD（StandardDeviation）为异常。3.1数据分析方法本研究采用Excel软件录入数据，之后利用SPSS19.0统计软件对数据进行统计处理。在自制孤独症危险因素量表所得数据中，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，对各个因素进行单因素分析，经单因素分析以P＜0.05的各个因素，采用二分类变量，录入SPSS19.0统计软件，进行非条件多因素Logistic回归分析。对Conners父母症状问卷所得数据中，原始因子分的比较使用t检验，根据中国常模计算出的各个因子的异常例数进行χ2检验。4.1质量控制①本次调查使用统一印制的调查问卷,调查员在调查前进行了严格的专业培训并统一5 汕头大学医学院硕士论文标准,调查之前,取得调查对象家长的同意与配合。②发放问卷前详细告知家长调查项目、填写方法及注意事项。③剔除有缺漏项的调查问卷。④按照5%的比例对调查表进行抽样验收,以保障调查质量，抽检合格率为70.2%。6 汕头大学医学院硕士论文第三章结果3.1孤独症危险因素问卷调查结果3.1.1一般情况孤独症组包括57名患儿，其中男孩48例，女孩9例，男女比例为5.22：1，年龄从3到8岁，平均年龄4.96±1.52岁。正常对照组共61例,其中男孩43例,女孩18例,男女比例为2.39:1，年龄从3到6岁,平均年龄为4.75±0.72岁。表3-1问卷的收发情况Table3-1Therecoveryratesofquestionnaires机构发放回收有效回收率汕头残疾人联合中心4040100％慧翔智能康复中心201260％汕头大学精神卫生中心饶平路门诊55100％汕头市委机关幼儿园1006161％Total16511870.2％3.1.2孤独症组和对照组的可比性表3-2孤独症组与对照组性别的比较Table3-2Comparisonofthegenderbetweenthe2groups组别男（%）女（%）χ2p值对照组43（70.49）18（29.51）3.1430.076孤独症组48（84.21）9（15.79）从表3-2中可见孤独症组与对照组性别差异无统计学意义，具有可比性。7 汕头大学医学院硕士论文图3-1为对照组与孤独症组性别分布情况Figure3-1Distributionofthegenderof2groups表3-3孤独症组与对照组年龄的比较Table3-3Comparisonoftheagebetweenthe2groups组别年龄均数±标准差t值P值对照组4.75±0.720.9500.345孤独症组4.96±1.52从表3-3中可见病例组与对照组年龄差异无统计学意义，具有可比性。3.1.3孕前危险因素统计对孤独症组与对照组中孕前母亲长期使用药物史及父母工作时需接触有害化学产品或放射线进行χ2检验，统计结果见表3-4。8 汕头大学医学院硕士论文表3-4孤独症组与对照组孕前危险因素的的比较Table3-4Comparisonofthepre-pregnancyriskfactorsbetweenthe2groups孤独症组对照组危险因素χ2p值n=57（%）OR（95％CI）母亲孕前1（1.75）0（0）1.0790.299长期服药母亲工作0（0）1（1.63）0.9420.332父亲工作1（1.75）3（4.91）0.9010.3430.345（0.035,3.419）从表3-4的统计结果看出孤独症与正常对照组中母亲孕前服药及父母工作需接触化学产品或放射线差异无显著性。表3-5孤独症组与对照组父母生育年龄的比较Table3-5Comparisonoftheparentalchild-bearingagebetweenthe2groups危险因素孤独症组（X±SD）对照组（X±SD）t值p值父亲年龄31.00±5.5331.05±3.85-0.0560.956母亲年龄27.82±4.8828.84±3.02-1.3420.183从表3-5可见两组数据中父亲年龄及母亲年龄差异无显著性。图3-2对照组与孤独症组父母生育年龄的比较Figure3-2Comparisonoftheparentalchild-bearingagebetweenthe2groups9 汕头大学医学院硕士论文表3-5-1孤独症组与对照组中父亲年龄大于35岁及母亲年龄大于30岁的比较Table3-5-1Comparisonofthefatherolderthan35yearandmaternalolderthan30yearbetweenthe2groups孤独症组对照组危险因素χ2p值OR(95％CI)n=57（%）n=61（%）父亲年龄＞35岁11(19.30)6(9.84)2.1390.1442.192(0.753,6.384)母亲年龄＞30岁6(10.53)3(4.92)1.3150.2512.275(0.541,9.562)表3-5-1显示父亲生育年龄大于35岁及母亲生育年龄大于30岁的例数相比较，差异无显著性。图3-3孤独症组与对照组中父亲年龄大于35岁及母亲年龄大于30岁的比较Figure3-3omparisonofthefatherolderthan35yearandmaternalolderthan30yearbetweenthe2groups3.1.4妊娠期危险因素统计10 汕头大学医学院硕士论文表3-6孤独症组与对照组中妊娠期危险因素的比较Table3-6Comparisonofthepregnancyriskfactorsbetweenthe2groups孤独症组对照组危险因素χ2p值OR（95％CI）n=57（%）n=61（%）居住环境差*8(14.04)1(1.64)6.4260.0119.796(1.184,91.028)妊娠剧吐10(14.54)6(9.84)1.4940.2221.950(0.659,5.769)产检异常3(5.26)1(1.64)1.1820.2773.333(0.337,33.010)情绪异常9(15.79)5(8.20)1.6250.2022.100(0.659,6.694)妊娠期患病7(12.28)3(4.91)2.0590.1512.707(0.665,11.024)妊娠期服药*10(14.54)2(3.28)6.5640.0106.277(1.311,30.043)孕期出血*5(8.77)14(22.95)4.3850.0360.323(0.108,0.965)遗传史1(1.75)0(0)1.0790.299注：*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，下同。从表3-6结果显示，两组数据中孤独症组的居住环境差及妊娠期药物使用所占比率高于对照组高，具有显著性差异。对照组中孕期出血所占比率高于孤独症组，具有显著性差异。而妊娠剧吐、产检异常、情绪异常、妊娠期患病、遗传史差异均无显著性差异。因在问卷调查过程中发现许多家属将B超检查误认为X线检查，考虑误差较大，将其摒弃。3.1.5围产期危险因素统计结果表3-7孤独症组与对照组围产期危险因素的比较Table3-7Comparisonoftheperinatalriskfactorsbetweenthe2groups孤独症组对照组危险因素χ2p值OR(95％CI)n=57（%）n=61（%）早产或过期8(14.04)11(18.03)0.3490.5550.742(0.275,2.002)难产8(14.04)3(4.92)2.8970.0893.156(0.794,2.551)胎儿窒息7(12.28)2(3.28)3.3890.0664.130(0.821,20.786)急诊剖宫产14(24.56)13(21.31)0.1760.6751.202(0.509,2.840)选择性剖宫产**8(14.04)26(42.62)11.7410.0010.220(0.089,0.542)从表3-7结果显示，对照组中选择性剖宫产所占比率高于孤独症组，差异具有显著性。而早产或过期、难产、胎儿窒息、急诊剖宫产差异均无显著性。11 汕头大学医学院硕士论文3.1.6新生儿时期危险因素统计结果表3-8孤独症组与对照组中新生儿时期危险因素暴露情况的比较Table3-8Comparisonoftheneonatalriskfactorsbetweenthe2groups孤独症组对照组危险因素χ2p值OR(95％CI)n=57（%）n=61（%）黄疸16(28.07)16(26.22)0.0510.8221.098(0.487,2.472)新生儿患病5（8.77）1(1.64)3.1060.0785.769(0.653,50.981)低出生体重4（7.02）5(8.20)0.580.8090.845(0.215,3.318)表3-8显示孤独症组与对照组在新生儿黄疸、新生儿患病及低出生体重儿方面差异无显著性。3.1.7非条件多因素Logistic回归分析将单因素分析中P＜0.05的各个因素（居住环境、孕期服药、孕期出血、剖宫产、胎儿窒息）纳入非条件多因素Logistic回归分析，因Backward与Forward结果一致，只列出Forward，结果见表3-9：表3-9孤独症危险因素的非条件多因素Logistic回归分析（Forward）Table3-9MultivariateLogisticregressionanalysisfortheriskfactorsofautism（Forward）孤独症组对照组危险因素Bp值OR(95％CI)n=57（%）n=61（%）居住环境差*8(14.04)1(1.64)2.2330.0479.331(1.030,84.507)妊娠期服药*8(14.04)1(1.64)1.7660.0415.846(1.075,31.784)生产方式0.005选择性剖宫产**8(14.04)26(42.62)-1.2010.0010.301(0.145,0.625)急诊剖宫产14(24.56)13(21.31)0.4710.2341.602(0.738,3.478)常量-7.5000.0060.001从表3-9非条件多因素Logistic回归分析结果显示居住环境差、孕期服药、选择性剖宫产均进入了模型。其中孕期服药及难产与孤独症呈正相关，而选择性剖宫产与孤独症呈负相关。12 汕头大学医学院硕士论文3.2Conners父母症状问卷的数据统计3.2.1Conners父母症状问卷各因子原始均数表3-10孤独症组及对照组Conners父母症状问卷各因子比较Table3-10ComparisonofthefactorsoftheConnersparentsymptomquestionnairebetweenthe2groups孤独症组对照组因子t值P均数±标准差均数±标准差品行问题**0.949±0.4490.429±0.3037.327＜0.001学习问题**1.754±0.5780.664±0.49311.048＜0.001心身障碍0.298±0.4130.225±0.2691.1270.263冲多-多动**1.478±0.6430.623±0.4398.377＜0.001焦虑*0.548±0.4710.373±0.3372.3100.023多动指数**1.407±0.5320.603±0.3289.795＜0.001从表3-10结果可见，孤独症组中品行问题、学习问题、冲动-多动、焦虑及多动指数因子分均显著高于对照组，差异具有统计学意义，而两组中心身障碍因子则差异无统计学意义。具体见图3-3。图3-4为孤独症组与对照组各个因子均数及标准差比较Figure3-4Comparisonofthemeanandstandarddeviationofeachfactorscoresofthe2groups3.2.2Conners父母症状问卷各因子异常例数13 汕头大学医学院硕士论文Conners父母症状问卷中各个因子原始均数以大于常模X2SD为异常，对孤独症组及对照组中各因子超指标个数进行χ2检验的结果见下表3-11。表3-11孤独症组与对照组中各因子异常例数的比较Table3-11Comparisonoftheabnormalfactorsofthe2groups孤独症组对照组因子χ2p值OR(95％CI)n=57（%）n=61（%）品行问题**22(38.60)3(4.91)20.016＜0.00112.152(0.388,43.583)学习问题**34(59.65)5(8.20)35.254＜0.00116.557(5.754,47.537)心身障碍10(17.54)6(9.84)1.4940.2221.950(0.659,5.769)冲多-多动**24(42.11)1(1.64)28.896＜0.001143.636(5.646,337.266)焦虑3(5.26)4(6.56)0.0750.7850.807(0.172,3.774)多动指数**29(50.88)3(4.92)40.787＜0.00126.238(7.404,92.981)从表3-11的结果发现，显示孤独症组有22个品行问题因子异常，占38.60%，对照组有3个因子异常者，占4.91%；孤独症组学习问题因子异常的有34个，占59.65%，对照组有5个，占8.20%；孤独症组中有10个心身障碍因子异常者，占17.54%，对照组中有6个，占9.84%；孤独症组中冲动-多动因子异常者有24个，占42.11%，对照组有1个，占1.64%；孤独症组中焦虑因子异常者有3个，占5.26%，对照组有4个，占6.56%；孤独症组中多动指数异常者有29个，占50.88%，对照组中有3个，占4.92%。两组间除心身障碍、焦虑外其他因子均具有显著性差异。具体见图3-5。图3-5孤独症组与对照组各因子例数异常数的比较Figure3-5Comparisonfortheabnormalfactorsbetweenthe2groups14 汕头大学医学院硕士论文第四章讨论4.1孤独症的危险因素调查4.1.1孤独症与性别本次调查中孤独症组的男女比例为5.22：1，男性比率远大于女性，在国内外研究中[24]、[25]、[26]、[27]孤独症男女比例具体数值各不相同，3:1至8:1都存在，大部分为3:1至4:1，可能有诸多原因，例如采用不同的诊断标准，主观导致漏诊、误诊以及各地区样本不一致等。但总趋势是一致的，就是男性患病率多于女性。由此可见性别为男与孤独症发病相关。关于性别在孤独症发病中的作用，具体可能与近几年相关研究提出母亲怀孕期间雄性激素[28]、[29]、[30]、[31]升高可导致孤独症发病的假说相关，但具体机制尚不明。4.1.2孤独症与孕前危险因素目前对孕前长期服药与孤独症发病是否相关的研究较少，但相关文献报道说明孕前长[32]期服药可导致胎儿畸形。然而本次调查中孤独症组中仅1例母亲有过孕前长期服药史，具体药物不详，对照组则无。故不能说明孕前长期服药与孤独症相关。[33]田疆等人文献调查显示母亲妊娠期间接触电脑辐射与孤独症发病相关，但关于这方面因素的调查还比较缺乏，且本研究并未得到类似结果，尚不能确定，需做进一步研究。4.1.3孤独症与孕期危险因素4.1.3.1父母生育年龄[34][35]许多学者指出父母生育年龄越高，所生育的孩子与孤独症相关性越大。2012年15 汕头大学医学院硕士论文SvenSandin等人对产妇年龄与孤独症风险率的相关性进行荟萃分析，结果显示产妇年龄大于35岁，其后代患孤独症有30%的风险增加,SvenSandin认为母亲年龄过高之所以与孤独症谱系障碍发病相关的原因为：第一，母亲年龄过高，容易使得子代发生染色体变异和基因修饰，而有些神经疾病和精神疾病与基因修饰有关；第二，母亲年龄过高，产科并发症发生率增加,而在其他的研究中发现产科并发症很可能是孤独症的危险因素；第三，母亲年龄过高，体内环境危险物蓄积的量越高，这也与现在认为孤独症是基因和环境危险作用的结果相契合，第四，近几十年母亲结婚年龄和生育的年龄均往后推迟，这与孤独症[36]近二十年患病率上升相吻合。与Gardener的Meta分析亦是相同结果，但林艳等人Meta分析则显示高龄产妇与孤独症并无相关性。而本研究中孤独症组与对照组中父亲年龄及母亲年龄差异均不具有统计学意义。不排除有两点原因，一是因本地区生育观念较为传统，一般均在适宜的育龄期结婚生育；二是抽样误差，因对照组选的幼儿园，为双薪家庭占大部分，所对应的父母生育年龄较普通人群有所升高。从而可能因此导至孤独症组与对照组父母生育年龄差异无统计学意义。4.1.3.2居住环境差本研究中单因素分析显示居住环境差与孤独症是相关的。有国外的研究表明环境污染与孤独症的发病相关，2011年K.StephenBlanchard调查研究说明空气中汞的浓度与孤[37][17]独症的发病相关，国内亦有相关报道说明环境污染与孤独症相关。而其具体生物学机制尚未明了。调查过程中有部分孤独症患儿家属回忆说明怀孕期间家中油漆味较浓，而[38]、[39]有学者研究表明甲醛对胎儿具有致畸可能。4.1.3.3孕期服药孕早期是胎儿发育的最关键时期，此时期胎儿的各个器官系统刚开始发育也是发育最快的时期。故若母亲在此时期服用药物，容易对胎儿产生有害的影响甚至能致畸。本次调查虽然未强调孕早期服药，但单因素分析结果仍显示孕期服药与孤独症相关。这与Gardener及于红、林艳等人的分析结果均是一致的。4.1.3.4产检异常16 汕头大学医学院硕士论文关于产检异常，Gardener的分析中指出臀先露与孤独症相关，而脐带异常、羊水粪染相关性并不显著。2009年DeborahBilder等人的研究表明臀先露是孤独症的一个危险因素[40]。推测可能由于臀先露可导致脐带脱垂、新生儿颅内出血、产程延长等诸多并发症，从而影响新生儿颅脑发育。本研究中未能显示产检异常与孤独症相关，可能由于问卷题目未能专注于臀先露这个暴露因素所致，也可能与样本量不够有关，今后研究中可继续关注。4.1.3.5妊娠反应本研究中未能得出妊娠剧吐与孤独症相关。在于红等人的Meta分析以及田疆的调查中妊娠反应严重与孤独症关联不显著，而林艳等人的Meta分析以及2011年Vincent[41]Guinchat等人的综述则说明妊娠剧吐与孤独症相关。妊娠剧吐发生于孕早期，是胚胎发育的重要时期，剧烈的孕吐使得母体摄入营养不足、电解质紊乱等不良状况，容易影响胎儿发育，严重可导致胎儿智力发育异常。为此妊娠剧吐与孤独症的影响有待进一步观察研究。4.1.3.6孕期情绪异常林艳等人Meta分析中指出孕期精神压抑与孤独症相关。2008年Pearlstein研究说明产前抑郁与自然流产、早产、出生时Apgar评分低、小于胎龄儿及低出生体重儿等不良[42][33]妊娠结局相关。但是2003年田疆调查中指出孕期情绪异常与孤独症并无相关。可见此因素不稳定，与孤独症相关性需继续研究证明。4.1.3.7妊娠期患病妊娠期患病，许多研究指出妊娠期间的病毒性感冒与孤独症密切相关[43]、[44]、[45]、[46]。且曾有报道指出婴儿神经中枢可受病毒侵害。本研究调查问卷中妊娠期患病包含高热、子痫、糖尿病以及其他妊娠期间合并症。并未着重于妊娠早期的病毒感冒的调查，故考虑混杂因素影响所致统计结果无显著性差异。17 汕头大学医学院硕士论文4.1.3.8妊娠期孕期出血妊娠期孕期出血，本研究结果显示对照组中孕期出血所占比率高于孤独症组，且差异具有显著性。这与Gardener的分析结果是相反的，且于红、林艳等人的分析结果则显示先兆流产与孤独症相关。据临床观察，部分产妇在妊娠期间由于雌激素水平升高可出现宫颈糜烂出血，故考虑可能因本次调查问卷未指明为先兆流产而造成结果相反。这也间接印证了母亲怀孕期间雄性激素升高可导致孤独症发病的假说。4.1.4孤独症与围产期危险因素4.1.4.1剖宫产近几年随着麻醉以及手术操作技术的不断进步，选择性剖宫产率不断攀升，2005年美国剖宫产率达到历史最高水平，为30.2%，远高于世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）规定标准（剖宫产率＜10%~15%）[43]。2007年至2008年，WHO统计结果显示，中国剖宫产率为46.5%，居亚洲第一，部分大城市甚至大于70%[46]、[47]。有关选择性剖宫产对足月儿的影响机制目前尚无定论，但有相关文献报道说选择性剖宫产与新生儿缺血缺氧性脑病相关[48]。然而此次调查结果显示对照组中选择性剖宫产所占比例大于孤独症组，差异具有显著性。考虑可能因对照组选择的汕头市委机关幼儿园中家属的经济及文化水平均较其他普通群众高，也可能是由于孤独症样本分布特殊，导致得到相反的结果，可在今后的调查研究中继续观察。而两组中急诊剖宫产在本次调查中则无显著性差异。4.1.4.2早产或过期产、难产、胎儿窒息早产或过期产、难产、胎儿窒息这四个因素同样在上述于红、Gardener的Meta分析中被证实与孤独症的发病有显著性的差异。2010年李建华等人对206例孤独症患儿进行调查分析，显示早产、过期、难产及胎儿窒息均与孤独症相关[49]。但在本次调查中并无得到类似结果，不排除这些因素与孤独症有相关性，但需进一步扩大样本量调查研究。18 汕头大学医学院硕士论文4.1.5孤独症与新生儿期危险因素2009年于红等人的Meta分析显示新生儿黄疸是与孤独症相关的。而Gardener等人的Meta分析结果亦显示高胆红素血症与孤独症相关。但是新生儿黄疸包括生理性黄疸和病理性黄疸，生理性黄疸是新生儿胆红素代谢的特点，属于正常现象；而病理性黄疸容易产生对脑组织的损害。为此今后更应注意病理性黄疸与孤独症的相关性。新生儿患病及低出生体重在本次调查中未发现有统计学意义。4.1.6孤独症与遗传史遗传史，有双生子研究表明同卵双生子共患孤独症的几率为60％～92％，而异卵双生的共患几率为0％～10％[50]。复杂家系的全基因组扫描显示至少有l0种基因与孤独症的发病有关，其中在语言发育过程中起重要作用的7q31-q33区域内的基因与孤独症患病关系最为密切，可作为孤独症候选基因[51]。此次调查问卷中家族遗传主要包括家族中精神分裂症、抑郁症、躁狂症等精神异常史，而既往诸多研究调查中关于家族遗传史则包含父母性格内向、家族中“开口迟”等[14]、[52]。故考虑可能父母性格内向、语言发育迟等这方面的遗传史与孤独症相关。且因汕头本地人思想相对保守，对精神疾病方面的家族史比较忌讳，故可影响到最终统计结果。4.1.7非条件多因素Logistic回归分析非条件多因素Logistic回归分析显示居住环境差、孕期服药及选择性剖宫产最终进入了模型，其中居住环境差与孕期服药是孤独症的危险因素，而选择性剖宫产则为保护因素。具体分析如上所述。而孕期出血这个因素则未能进入模型。原因可能是由于这个因素在2组间差异不够显著，也有可能是受其他因素因素影响所致。为此认为居住环境差与孕期服药可能为孤独症的独立危险因素。而选择性剖宫产作为孤独症的保护因素，其确定性仍需扩大样本量做进一步研究。19 汕头大学医学院硕士论文4.2Conners父母症状问卷本研究统计结果显示孤独症组与对照组Conners父母症状问卷中品行问题、学习问题、冲动-多动、焦虑及多动指数5个因子的因子分显著高于对照组，而心身障碍因子分在二者之间无明显差异。2012年黄广文等人采用儿童优势和困难问卷(StrengthsandDifficultiesQuestionnaire，SDQ)对1280名学龄前儿童进行调查评估，检出91名品行问题因子异常者（7.1%）[53]。本调查中对照组的品行问题异常者占4.91%。而孤独症组患儿中此因子异常者有22个，占38.60%比对照组多33.69%,因此推测孤独症患儿存在的行为问题几率比正常儿童多33.69%。这与2011年SipesM等人的研究结果类似[54]。.孤独症组中冲动-多动因子异常者有24个，占42.11%，比对照组多40.47%。多动指数异常者有29个，占50.88%，比对照组多45.96%。2007年安继业等人对58例孤独症患[55]儿进行症状分析，发现孤独症患儿伴有冲动行为的占58.6%，伴多动症状的占79.3%，但该研究是以问诊及观察所得信息，包含主观因素影响。2011年吴宝铮等人对56例孤独[56]症患儿调查Conners调查问卷显示58.9%患儿存在多动症状，本次调查结果与其相近。孤独症中有34个学习问题因子异常者，占59.6%，比对照组多51.45%。2011年刘静[57]等人对192例孤独症儿童进行临床分析，发现79%病例存在语言交流障碍。而言语交流障碍、智能障碍以及上述多动症状可影响孤独症患儿学习，故其学习问题远比正常儿童多。两组中焦虑因子分差异具有显著性，说明孤独症患儿比正常儿童焦虑因子分均值高。但孤独症组中焦虑因子异常占5.26%，对照组中占6.56%，两者差异并无显著性。这不排除是常模所造成的的误差。孤独症组与对照组心身障碍因子差异不具有显著性。心身障碍是一组发生发展与心理社会因素密切相关，以躯体症状表现为主的疾病。而PSQ问卷中焦虑因子的第32、41、43、44、48项需儿童用言语或肢体语言向父母表达。然而孤独症患儿存在言语交流障碍及情感交流障碍，即使存在躯体症状，也不会向父母撒娇诉说。故仍无法肯定孤独症患儿心身障碍与正常儿童相似。20 汕头大学医学院硕士论文第五章结论本研究采取问卷调查的方法，对57名孤独症患儿及61名正常儿童进行了病例对照研究。1.孕时居住环境差、孕期服药、孕期出血、性别可能与孤独症相关。2.居住环境差、孕期服药可能为孤独症的独立危险因素。3.多数孤独症患儿存在品行问题、学习问题、容易冲动和多动等表现，应引为重视。21 汕头大学医学院硕士论文参考文献[1]刘静，徐秀.孤独症谱系障碍早期发现的研究进展[J].实用儿科临床杂志,2010,25(23):1775-1777.[2]RodriguezBarrionuevoAC,RodriguezVivesMA.Clinicaldiagnosisofautism[J]．RevNeurol,2002,34(1):S72-S79.[3]NicholasJS,CarpenterLA,KingLB,etal.Autismspectrumdisordersinpreschool-agedchildren:prevalenceandcomparisontoaschool-agedpopulation[J].Annalsofepidemiology,2009,19(11):808-814.[4]FombonneE.Theepidemiologyofautism:areview[J].Psychologicalmedicine,1999,29(4):769-786.[5]汪向东.心理卫生评定量表(增订版)[M].北京:中国心理卫生杂志社,1999:52.[6]程凯，郑晓瑛，第二次全国残疾人抽样调查数据分析报告[M].华夏出版社,2008.[7]FombonneE.EstimatedprevalenceofautismspectrumconditionsinCambridgeshireisover1%[J].EvidenceBasedMentalHealth,2010,13(1):32-32.[8]樊越波,揭晓锋,邹小兵.孤独症患病率回顾[J].中国儿童保健杂志,2008,16(4):439-440.[9]江开达，周东丰.精神病学(第1版)[M].北京:人民卫生出版社,2006:216-219.[10]魏春艳，周艳，李月华.孤独症临床高危因素相关研究与进展[J].中国妇幼保健,2012,27(007):1110-1112.[11]FolsteinS,RutterM.Infantileautism:ageneticstudyof21twinpairs[J].JournalofChildPsychologyandPsychiatry,1977,18(4):297-321.[12]姚梅玲，张利，王伟，等.孤独症遗传学研究进展[J].河南预防医学杂志,2012,23(004):241-243.[13]BurgessNK,SweetenTL,McMahonWM,etal.Hyperserotoninemiaandalteredimmunityinautism[J].Journalofautismanddevelopmentaldisorders,2006,36(5):697-704.[14]GardenerH,SpiegelmanD,BukaSL.Prenatalriskfactorsforautism:comprehensivemeta-analysis[J].TheBritishjournalofpsychiatry,2009,195(1):7-14.22 汕头大学医学院硕士论文[15]于红，陆廷凤，等.中国人群孤独症围生期危险因素的Meta分析[J].询证医学,2009,9(6):364-367.[16]林艳，万国斌，等.孕期危险因素与孤独症关系的Meta分析[J].中国妇幼保健,2012,27:3359-3362.[17]钟南,张茜.孤独症的分子生物学研究进展[J].中国实用儿科志,2008,23(3):165.[18]中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准第三版[M].济南：山东科学技术出版社，2001:147-61.[19]CharmanT,PicklesA,SimonoffE,etal.IQinchildrenwithautismspectrumdisorders:datafromtheSpecialNeedsandAutismProject(SNAP)[J].Psychologicalmedicine,2011,41(03):619-627.[20]LumanM,vanMeelCS,OosterlaanJ,SergeantJA,GeurtsHM.Doesrewardfrequencyormagnitudedrivereinforcement-learninginattention-decit/hyperactivitydisorder[J].PsychiatryRes,2009,168:222–229.[21]TaurinesR,SchwenckC,WesterwaldE,etal.ADHDandautism:differentialdiagnosisoroverlappingtraits?Aselectivereview[J].ADHDAttentionDeficitandHyperactivityDisorders,2012,4(3):115-139.[22]ArnoldLE,AmanMG,CookAM,etal.Atomoxetineforhyperactivityinautismspectrumdisorders:placebo-controlledcrossoverpilottrial[J].JournaloftheAmericanAcademyofChildandAdolescentPsychiatry,2006,45(10):1196-1205.[23]范娟,杜亚松,王立伟.Conners父母用症状问卷的中国城市常模和信度研究[J].上海精神医学,2005,06:321-323.[24]徐翠青，李月一，张建端，等.孤独症危险因素分析[J].中国妇幼保健,2005,20(8):982-983.[25]EllefsenA,KamPmannH,BillstedtE,etal.AutismintheFaroeIslands.AnEpidemiologicalStudy[J].JAutismDevDisord.2007,37(3):437-444.[26]BairdG,SimonoffE,PicklesA,etal.PrevalenceofdisordersoftheautismspectruminapopulationcohortofchildreninSouthThames:theSpecialNeedsandAutismProject(SNAP)[J].TheLancet,2006,368(9531):210-215.[27]ChienI.C.,LinC.H.,ChouLJ.etal.PrevalenceandincidenceofautismspectrumdisordersamongnationalhealthinsuranceenrolleesinTaiwanfrom1996to2005[J].JChildNeurol,2011,26(7):830-834.23