基于静息态功能磁共振的人脑功能连接研究及其在注意缺陷与多动症中的应用 113页

隶．轫大·璺博士学位论文基于静息态功能磁共振的人脑功能连接研究及其在注意缺陷与多动症中的应用 INVESTIGATINGHUMANBRAINFUNCTIOINALCONNECTIVITYBASEDRESTINGSTATEFMIUANDITSAPPLICATIONINATTE]NTIONDEFICITHYPERACTIVITYDISORDERADissertationsubmittedtoSoutheastUniVers时FortheAcademicDe乒eeofDoctorofEngineeringBYXunhengW．angSupervisedby：SUDerVlSed℃Iv：ProfZuhongLuSchoolofbi0109icalsciencesandmedicalengineeringSoutheastUhiVers埘Janu哪!1，2014㈨5眦9㈣8㈣舱吣6㈣2洲Y 东南大学学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也4i包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。’了我‘I司工作的同志对本研宄所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：至到!瞳【：=J期：研究生签名：型I!陛【：=J期：东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电’_j，文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容柑⋯致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可以公布(包括刊蹙)论文的全部或部分内容。论文的公布(包括刊登)授权东南大学研究生院办理。一躲进刷礴节 摘要人脑功能连接组学是当前脑科学研究的一个热点。在探索人脑功能连接的研究中，静息态功能磁共振技术是一种重要的研究手段，而脑网络是基于静息态功能磁共振的人脑功能连接研究的重点问题。现阶段较流行的考察脑网络方法主要有两类：基于图论的脑网络和基于独立成分分析的内在连接网络。但是，目前已知的脑网络研究存在一定的局限性，大多数基于空间连接的静态脑网络无法反映大脑信号时间变化的动态属性，而针对大脑的动态网络研究往往采取对采集到的大脑活动信号进行时间加窗的方法，存在如何选择时间加窗的长度的问题，特别是如何考察内在连接网络这种大尺度空间独立脑网络的动态变化属性尚未有系统的研究。另外，在脑疾病研究方面，注意缺陷与多动症是一种被广泛关注的脑疾病，该病在学龄儿童有着5．10％的发病率，部分患者的症状可能伴随到成年阶段，该病症的脑机制尚不完全明确。针对上述问题，本课题将从内在连接网络时间模式的重测信度研究，内在连接网络时问模式在注意缺陷与多动症脑网络机制中的研究，以及基于脑影像的注意缺陷与多动症判别分析三个方面来研究静息态磁共振在人脑功能连接中的应用：1)内在连接网络时间动态模式特征的重测信度研究。人类大脑中存在动态的、内在的功能网络，简称内在连接网络。现有的内在连接网络研究方法主要有两种：独立成分分析和双回归分析。大部分研究关注内在连接网络独立成分的空间分布模式，很少有研究专注于内在连接网络的时间动态模式。本实验首次提出将复杂度指标和低频振幅这两大类时间信号变化指标用于测量内在连接网络的时间动态模式，并且分析了三组重测(test．retest)静息态功能磁共振数据，分别考察扫描间隔长短、扫描采样率快慢和睁眼／闭眼等三种扫描条件对内在连接网络时间模式的重测信度的影响。结果显示本实验提出的两类内在连接网络时间动态模式的计算指标具有较高的重测信度，并且发现默认网络的时间动态模式在各种扫描参数下都具有很高的重测信度，另外验证了multi-bandEPI扫描序列是一种具有极高重测信度的扫描方式，特别是multi-baIldEPI扫描序列为探索脑网络的分形维度特征提供了强有力的手段，结果还发现内在连接网络时间特征可以很好的反映被试睁眼／闭眼时的静息态视觉网络的活动模式。另外，内在连接网络时间特征与节点强度显著相关，说明这些时间特征有意义的。因此，这些具有较高重测信度的内在连接网络时变模式为探索空间大尺度脑网络动态属性提供了一种新的研究角度。2)内在连接网络时间动态模式特征在注意缺陷与多动症脑网络机制中的研究。现有的注意缺陷与多动症内在连接网络研究主要围绕空间模式，尚未有研究关注该病症的内在连接网络的时间动态模式。本研究首次将内在网络时间动态模式特征运用到注意缺陷与多动症研究中，从大尺度空间独立脑网络的动态机制角度考察该病症的脑机制，实验使用了成人组(23位患者和23位正常人)和儿童组(37位患者和35位正常人)两大组静息态功能磁共振数据，采用基于bootstrappillg的统计分析，发现了成人患者的脑网络时变模式存在大规模的异常，儿童患者的默认网络、小脑网络、听觉网络等的时变模式相比正常人也有显著的增强。通过相关系数分析，发现了默认网络、执行功能网络、注意网络的时变特征和注意缺陷(Inattentive)临床评分显著正相关，通过中介关系分析，发现了智力对内在连接网络的活动和临床症状表现之间有中介作用。因此，注意缺陷与多动症患者的内在连接网络时间变化模式是异常的，并且与行为学相关，为探索注意缺陷与多动症的脑网络机 东南大学博士学位论文制提供了新的发现。3)基于局部一致性的多动症判别分析。该部分实验使用局部一致性探索成人注意缺陷与多动症的大脑判别模式，并通过特征选择和最优分类准确率来寻找最优全脑判别特征，同时基于最优判别模型来判别分析患者与正常人。本实验采用23位患者和23位正常人的静息态功能磁共振数据，首先计算每个人的每个大脑体素的局部一致性，然后通过p值升序的排序算法将局部一致性的判别能力进行排序，将排序选择的特征按阶梯分节送入支持向量机分类器进行交叉验证，通过对排序的特行进行循环交叉验证获得最优判别模型。最优判别模型的线性支持向量机判别模式发现，患者的双侧枕叶和左侧前额叶的局部一致性比正常人要高，其他改变的脑区还包括基底核、脑岛、楔前叶、前后扣带皮层、丘脑和小脑，同时最优判别模型得到了80％的分类准确率和87％的敏感度。通过相关分析发现，双侧楔前叶和楔叶与注意缺陷指标正相关，双侧脑岛和屏状核与多动指标负相关，验证了最优判别模式是有意义的。总之，局部一致性可以作为注意缺陷与多动症患者的判别模式，线性支持向量机提供的判别模式可以很好的反映该病症的异常脑机制，并且特征选择可以提高分类准确率。关键词：静息态，功能磁共振，默认网络，内在连接网络，功能连接，复杂度，低频振荡，重测信度，注意缺陷与多动症，判别分析II AbstractThehuman如nctionalcormectomeisahotresearchtopiciIltllefieldofbrainscience．Forresearchesofhlman允nctionalC0nnectivi够，restingstateO瓜Iisanimportant妣}mi郇le，withw虹ch也ebra洫n默workist11ekeyresearcharea．Currently"therearetwomemodstomVestigatemebramnctwork：孕aph-basedne似orkandindependentcomponentanalysis(ICA)-basedne铆ork．HoweVer’asfarasweknoW，preViousmethodswerewithshortcomillgs：thestaticnetworkbasedonspatialcorulectiVitycouIdnotreflecttlledynamicalprop-ertieSof也ebraillS，whilethedynamicalne栅orkwasdependedonthewidmsoftheslidewidows．MoreoVer，tllerewerefewstudysystematicallyfocusedonmemtriflsicco皿ectiVit)，networks(IcNs)，whichdescribesasetofla唱e-scalenetworksofspatiallymd印endembramareasduringrestiIlgstate．0nmeot}lerhand，forresearchesofbrailldisorders，attentiondeficith)，peractiVit)，disorder(ADHD)isancommolllyobservedbrailldisorder，theprevalenceofwhjchis5-lO％forc王lildrenandcouldperSisti11toadul出ood．However，tIlebraillmechanismsforADHDremailluncle札BasedonmeaboVeissues，thisdissertationattemptstoapPlyrestillgstatefMIUtoresearchtlleh岫anbraill如nctionalcomlectiVi妙iIlt|lreesections：1)InVestigatmguniVariatetemporalpattemsfori11“nsicco皿ectiVityne锕orksbasedoncomplexit)randlow丘equencyoscillation：Atest-retestreliabil时study；2)InVestigatmg也ealteredtemporalpattemsform灯msiccorulectivitynetworksinpatientswithADHD；3)InVestigatillgtllealteredregionalhomogeneitypattemsi11adultswittlADHD．1)InVestigatmguniVariatetemporalpaneH塔forimmsicconnectiV蚵ne铆orksbasedoncomplex时alldlow丘equencyoscillation：Atest-reteStreliabili哆study．ThehumaIlbra证isl(Ilowntobeo玛aIlizedmody-namic，i11trinsicmnctionalne似orks，namelyintr访siccoIlllectivi哆net、vorks(ICNs)．TherearetwomethodstoinvestigateICNs：ICAanddual-re黟ession．So协asweknoW，moststudiesfocusedonthespatialmapsofICNs，whilefewstudiesfocusedonthetemporalpattemsforICNsbasedtheirindiVidualtiIllecourSes．TbproducetemporalpattemsforICNs，weapplied铆ocategoriesofuniVariatemetrics：networl(·wisecom—plex时aIldne附ork-Wiselow能quencyoscillation．Funhe衄ore，wevalidatedtheteSt·retestreliabili母foreachme仃iconthreedataset：(a)short-andlong-temscans，(b)muni-bandEPI，and(c)eyesopenorclosed．Thenetwork·wisetemporalpattemsformostICNs(especiallyfordefaultmodeneMork)ex场bitedmoderate-to-hi曲reliabili妙aJldrepmducibilit)，uIlderdi仃erentscaIlconditions．Ourresultssupponedt}latmulti．baIldEPIcouldbeausemlmet}lodwithhi曲reliabilit)randr印roducibili饥especiallysuitableforinvestigatiIlg纳ctal．basedme仃ics．N娟Vork-wisecouldrenectdif!f．erentstatesofeyes-叩enoreyes—cIosed．IIladdition，thesetemporalpattemswerewi廿1physiologicalmean协gs，andcertailltemporaIpattemswerecorrelatedtothenodes仃engthofthecorrespondmgICN．0Verall，ne附ork-wisetemporalpattemofICNswerereliableandiIlfomatiVe，andcouldbedynamicalmetricsforla唱e-scalenetworksandcomplememarytospatialpattemsoflCNsfor缸therstudy．2)InVestigatmgmealteredtemporalpattemsfori11廿证siccomlectiVit)rnetworksinpatientswittlAD固．Cu玎ently，mostofmeresearchesofADHDbasedonin仃iIlSiccoIlIlectivitynetWorkSwerefocusedontIleirspatialmaps，whilefewstudiesfocusedOnthenetwork．wisetemporalpattemofICNs．111missection，forIII 东南大学博士学位论文thefirsttime，thenetwoik-wiseme仃icswereappliedinADHDresearchtomvestigatethealteredlarge．scaIenetWorks．T、vogroupsofsubjectswererecllJited：adults铲oup(23ADHDsvs23controls)andchildren掣oup(37ADHDsVs35con仃01S)．Withb00ts灯app啦technique，wefoundthatmostoftheICNsofadultswithADHDwereabn0肋al，whilemeabno姗alICNsofchildrenwithADHDmcluded：def．auItmodenetwork．cerebellum，auditorynetworl(，etc，，allofwhichindicatedirlcfeasedactivities．Wi如correlationanalvsis。thetemporalpattemsfordefaultmodenetworkandattentionnetworkwerecorrelatedwithIIlattentivescores．Wimmediationanalysis，t}leintelligencequotient(IQ)forADHDcouldmediatesthetemporalpattemsforICNsandcliIljcalscores．Overall，t11etemporalpattems衙ICNsofADHDwereabnonIlaIandcorreIatedwithbehaVioralscores，andcouldopenanewavenuetoi11vestigatethenetworkmechanismsofADHD．3)InVestigatingmealteredregionalhomogeneitypattemsinadunswiⅡlADHD．Inthissection，featureselectiona11dcJassifierwereappliedto洒VeStigatethediScrilIlinativeregionalhomogene时(ReHo)mapforpatientswithADHD，whilethepatientSwitllADHDcouldbeidentifiedwiththediscriminativemodel．Adatasetofrestjr培StatefMIUcontams23patientswimADHDand23healthysubiectswereanalyzed，Re．gionalhomogeneity(ReHo)waSe)(仃acted丘咖restmgState栅signalsandusedasmodelinputs．RawI沁hofeatureswererankedandselectedi11aloopaccordiIlgtotheirpvalues．Selectedfeatureswere仃ainedandtestedbySupportVectorm8ch血eS(SVM)斌acrossvalidationprocedure．CrossvalidationwasrepeatediIlfeatllreselectionlooptoproduceoptiIrIizedmodel．OptimizeddiscriminativemapindicatedthattheADHDbraillsexhibitmore洫creasedactivitiestllanno衄alcon仃olsmbilateraIocciDitallobesandleft矗ontlobe．7111ealteredbrainregionsincludedportionsofbasalganglia，insula，precllIleus，anteriorc洫gulateconex(ACC)，posteriorcingulateconex(PCC)，nlal锄us，andcerebellum．Meallwhile，theoptimizedmodelproducedtotalaccLlracyof80％andsensitjvj￡)，of87％．Con．e】a￡i锄coe笨cientS加djca自司sjg￡1j矗cantpoS埘Vecon．eIa“onofinanentiVescoreswinlbilateralculleusaIldprecuIleus，a11dsignificantnegativecorrelationofh)rperac．tiVe，impusiVescoreswimbilateralinsuIaandclaustmm．Overall，ADHDbraillregionsweremoreactivatedthannomalcon订olsdur血greStingstate．LiIlearSupportvectorclassifiercanprovideuse凡ldiscriIllillativeinfo册ationofalteredReHopattemsforADHD；andfe抓鹏selectioncalliIllprovetheperfbmancesofclas-巅fication．Keywords：restiIlgstate，劬ctional姗，defaultmodenetworI(，iIltrillsiccoIlllectivi够networks，＆nctionalcoIlllectiVi以complex咄low丘equencyoscillation，test-retestreliabili吼attemiondeficithyperactiv时disorder(ADHD)，disc洫inatiVeanalysisIV 目录摘要．．．．．．．．，．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．-．．·IAbstract．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．III本论文专用术语的注释表．．第一章绪论．．．．．．．．1．1人脑连接研究的背景1．4第二章2．12．21．1．1研究人脑连接的意义．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．11．1．2单体素测量指标．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．21．1．3基于体素的功能连接．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．21．1．4内在连接网络．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．31．1．5快速扫描序列．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．31．1．6睁眼／闭眼对静息态功能磁共振的影响．．．．．．．．．．．．．．．．41．1．7大脑信号重测信度理论．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．4l。1．8静息态技术在脑疾病研究中的应用．．．．．．．．．．．．．．．．．．5注意缺陷与多动症研究的背景．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．61．2．1研究注意缺陷与多动症的意义．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．61．2．2注意缺陷与多动症的诊断标准．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．61．2．3注意缺陷与多动症的脑机制．．．。。．．．．．．。．．．．．．．．．．81．2．4判别模型．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．9课题研究的目的和内容．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．101．3．1研究目的和创新点．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．101．3．2主要研究内容．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1l本文的组织结构．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．11基于内在连接网络时间模式的重测信度研究．．．．．．．．．．．．．．．13简介．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．13方法．．．．．．。．．．．．．。。．．．．．．。．．．．．．．。。．．．．．．．．．142．2．1实验被试．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．142．2．2数据预处理．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．152．2．3用于重测信度的被试数．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．162．2．4内在连接网络时间序列．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．162．2．5脑网络活动的复杂性．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．172．2．6脑网络活动的低频振荡特性．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．182．2．7脑网络活动的均值和方差．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．182．2．8重测信度．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．18VX1●T工●■●■●■● 东南大学博士学位论文2．2．9相关分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2．3结果．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2．3．1扫描间隔对重测信度的影响．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2．3．2采样率对重测信度的影响．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2．313睁眼／闭眼对重测信度的影响。．。。。．。．。。。。。。。．。。。。。．2．3．4重测信度和重现信度．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2．3．5各种时间模式的重测信度的比较．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2．3．6相对简单的时间模式的重测信度．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2．3．7其他内在连接网络的重测信度．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2．3．8不同内在连接网络模板的重复研究．．．．．．．．．．．．．．．．．．2．3．9相关分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2．4讨论．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2．5本章附录．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2．5．1附录1：ICBM数据信息．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2．5．2附录2：内在连接网络时间模式和节点强度的相关系数．．．．．．2．5．3附录3：内在连接网络时间模式和年龄的相关系数．．．．⋯．．．第三章基于内在连接网络时间模式的多动症脑机制研究．．．．．．．．．．．．．3．1简介．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3．2方法．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3．2．1实验被试和数据预处理。．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3．2．2内在连接网络时间模式．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3．2．3B00tstraping统计分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3．2．4智商分组．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3．3结果．．。．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3．3．1患者与正常人的内在连接网络时间模式的差异．．．．．．．．．．．3．3．2智力水平高低的儿童患者的内在连接网络时间模式的差异．．．．．3．3．3内在连接网络时间模式与行为学的关系．。．。。。．。。。。。。．．3-3．4智力对内在连接网络时间模式与行为学的中介关系．．．．．．．．．3．4讨论．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3．5本章附录．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3．5．1附录1：行为量表缩写．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3．5．2附录2：成人患者默认网络低频振幅与行为学的关系．．．．．．．．3．5．3附录3：儿童患者默认网络低频振幅与行为学的关系．．．．．．．．第四章4．14．24．3基于局部—致性的多动症判别分析⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．简介．．．。。．．．。。。．．。．。．．。。。。．．。。．。．。．。。．。。，。。，方法．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．4．2．1实验被试．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．4．2．2数据预处理．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．4．2．3局部一致性．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．4．2．4判别分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．4．2．5统计分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．结果．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．VI傍加加加加挖捣弱蕊凹四如为曲妈妈们躬钳“拍％船钙∞的如钉钉卯"卯"甜甜酡铊以以以酪∞ 目录4．3．1最优判别模型．．．．．，．．．．．．。．．．．．．．．．．．．．．．．．4．3．2患者的局部一致性异常模式与行为学的关系．．．．．．．．．．．．．4．4讨论．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．4．5本章附录．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．4．5。I附录l：局部一致性异常和临床注意缺陷指标相关的脑区列表．．4．5．2附录2：局部一致性异常和临床过动指标相关的脑区列表．．．．．第五章讨论．．．．．．．．．-．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．一·5．1大脑内在连接网络时间模式重测信度讨论．．．．．．．．．．．．．．．．．．5．2大脑疾病相关研究讨论．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．5．3工作局限性以及后续研究讨论．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．5．3．1内在连接网络内部结构的探索．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．5．3．2多模态磁共振技术的综合应用．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．5．3．3multi-bandEPI相关的实验被试以及参数选择的研究．．．．．．．．5．3．4睁眼／注视／闭眼三种状态的研究．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．5．3．5注意缺陷相关疾病的研究．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．第六章结论．．．··．-．·．．．．．．．．．····--··．········77致谢．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．·．79参考文献．-．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．··．8l作者简介．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．99VII∞田田饥n刀乃乃乃W弭似乃乃乃 东南大学博士学位论文 本论文专用术语的注释表restingstate静息态MagneticResonanceImagillg州Ⅺ)磁共振functionalMagIleticResonanceImaging(栅)功能磁共振bloodoxygenleVeldependent①0LD)血氧饱和度IntrinsicConnectiVityNe铆orks(ICNs)内在连接网络test-retestreliabilit)，重测信度reproducibil时重现性度interclasscorrelations(ICC)组内相关系数concordancecorrelationcoe衢cient(CCC)一致性相关系数铆o-leVellinealmixedmodel双层线性混合模型dualregression双回归independentconlponentanalysis(ICA)独立成分分析principlecomponentanalysis(PcA)主成分分析shon-tennscans(in仃a-sessions)短期间隔扫描long-tenTlscans(imerIsessions)长期间隔扫描fastFouriertransfom(F．FT)快速傅里叶变换complexity复杂度waVeleten仃opy(WE)小波熵sampleentropy(SE)样本熵Renyientmpy@E)Renyi熵Tsallisentropy(ⅡDTsallis熵di艉rentialentropy(DE)微分熵graphspectralentropy(GSE)图谱熵HurstexponentHurst指数lowfrequencynuctuations低频振荡AmplitudeofLowFrequencyFluctuationsO虬FF)低频振幅fALFF基于分形维度的低频振幅standarddeviation(STD)标准差Variance(var)方差medianabsolutedeViation(MAD)中位数绝对偏差amnesticmildcognitiVeimpainllent(aMCI)遗忘型轻度认知损害 东南大学博士学位论文——————————————————————————————————————————————————————一一Alzheimerdisease阿尔茨海默病Attention‘DeficitHyperactiVit)，Disorder(ADHD)注意缺陷与多动症InattentiveScore注意缺陷指标评分HyperactiVe／ImpusiveScore过动指标评分IntelligenceQuotient(IQ)智力echoplanarimaging(EPI)回波平面成像simultaneousechorefocused(SIR)同时回波聚焦技术multibandedRFpulses多频带射频脉冲技术singlephotonemissioncomputerizedtomography(SPECD单光子发射计算机断层成像DegreeCentrali锣中心度SubgraphCentralit)r子网络中心性EigenVeetorCentrality特征向量中心性Page—rankCentraJj妙佩奇排名中心性voxel·BasedMorphome田ⅣBM)体素形态学RegionalHomogeneity限eHo)局部一致性meandiffIlsiv时mD)平均扩散系数仔actionalanisotr叩y(FA)各项异性指数restjng—stateactjVj妙jndeX(RsAI)静息态激活指标restingbarorenexsensitiv时静息压力反射敏感性MontrealNeurologicalInstitu￡e(MNI)MNI标准脑空间FuJlwidthathalfmaXimum(FWHM)半宽度RepetitionTime(TR)重复时间EchoTime(TE)回波时间cerebellum小脑cerebral大脑defaultmodenetwork①MN)默认网络sensorimotornetwork感知运动网络audito巧network听觉网络VisuaInet、)~，ork视觉网络executivecontrolne研ork执行控制网络丘ontoparietalnet、Vork额顶网络dorsalattentionne俩ork背侧注意网络workingmemo巧net、^，ork工作记忆网络perceptualspecific时ne觚ork知觉特异网络precuneus楔前叶Cuneus楔叶X 1．1人脑连接研究的背景1．1．1研究人脑连接的意义第一章绪论弟一早瑁比静息态功能磁共振和弥散张量磁共振是基于磁共振技术探索人脑功能连接的两种主要方法【l-3】。静息态功能磁共振是一项无需实验任务设计的技术，在进行静息态磁共振扫描时，被试只需要保持清醒，不需要执行认知任务，因此这项技术比传统的任务态功能磁共振具有更好的操作性和可执行性，特别对于脑部疾病患者具有更好的依从性。Biswal等人首次使用静息态功能磁共振发现人脑具有低频振荡特性【4】，静息态功能磁共振技术测量的是人脑血氧水平信号的基线，反映了人脑的自发神经活动【5，6】，最新的结合脑电同步采集的技术发现，功能磁共振BOLD信号可以反映大脑的神经活动机制【7】，静息态功能磁共振技术经过近20年的发展，已经被广泛地应用于研究人脑内在功能连接架构【1，¨o】，并发现了人脑中存在一系列功能枢纽【1l】，并且这些枢纽是随年龄发展变化的【12】，而且具有生理意义【13】。另一项无需实验任务设计的技术是弥散张量磁共振，此项技术能从大脑白质纤维束连接角度精细地定义大脑的结构连接，是和静息态磁共振技术相辅相成的一项技术，可以精确地反映大脑的神经活动【14】，以及随年龄变化的白质拓扑结构【15，16】，经典扩散成像技术以及高空间分辨率的弥散频谱磁共振成像等技术揭示了人脑存在若干连接枢纽【17，18】，并绘制了大脑白质纤维的精细地形图结构f19】。人脑连接组学的概念由Spoms等人最早于2005年提出【20，21】，连接组学被定义为对人脑神经活动连接的研究，最初的连接组学的研究主要为借助弥散张量磁共振技术定义大脑解剖连接，后来Biswal等人在2010年发起了l000人脑功能连接组这一大样本的静息态功能磁共振数据共享项目，首次在1000多人的大样本数据上用静息态功能磁共振数据研究了人脑内在连接网络与其他功能连接指标，并揭示了其与年龄、性别的关系【22】，在此基础上，研究者结合人脑连接组(解剖连接)，提出了人脑功能连接组(功能连接)的概念，我国科学家也尝试结合宏观网络尺度和微观网络尺度的测量方法来研究中国人的人脑功能连接组【31。目前已有大量的基于静息态功能磁共振的数学指标和计算方法被提出，如低频振幅、局部一致性、内在连接网络和中心度等，从体素、功能子网络、功能连接组三个水平层面上研究人脑的功能分化和功能整合【lo，22-251。在政府支持方面，2009年，美国国立卫生院(NIH)资助数千万美元的人脑连接组计划(HumanConnectomePrQject)正式启动，2013年，美国奥巴马政府宣布投资1亿美元用于支持人脑活动图计划(BrainActivi够MapProiect)，欧盟也在2013年初发起人脑工程项目 东南大学博士学位论文(TheHumanBrainProject)，计划在未来10年内资助10亿欧元的经费【261。总之，人脑连接组学已经引起了广泛的关注，通过它可以发现疾病相关的回路，可以揭示大脑发展的规律，具有非常广泛的应用前景。1．1．2单体素测量指标大脑磁共振信号单体素指标考察的是某个体素的BOLD信号随时间变化的情况，主要包含大脑信号复杂度【27】和低频振荡性【281。1．1．2．1大脑信号复杂性大脑复杂性的研究主要集中在时间信号熵和Hurst指数。熵最早由香农提出，反映了系统的复杂程度[29】。Hurst指数反映了时间信号的长时记忆效应【301。Andino等人提出一种Renvi熵的计算方法用于分析艄Ⅺ的时间变化信号【27】，它的优点是不需要对时间信号做假设，既不需要假设时间信号的稳定性和高斯性，也不需要考虑BOLD信号的血液动力学模型，从而反映的是BoLD信号的本质属性。经过40多年的发展，时间信号复杂性指数很好的揭示了大脑信号的动力学特征，但是有些基于分形维度的复杂性指标的可信度较低，比如Correlationdimension(D2)和Lyapunovexponent(L1)等等，因为这些测量依赖于超长的、稳定的、无噪声的时间序列【3l】，而这一点在很多fMRj相关的生理信号中是无法实现的。因此，基于静息态功能磁共振的大脑信号复杂度研究仍然是一个值得探索的领域。1．1．2．2大脑信号低频振荡性大脑的低频振荡特性最早在静息态功能磁共振研究中发现【4]，从一定程度上说，对大脑低频振荡特性的研究推动了静息态磁共振研究的进展，BiswaI等人发现静息状态下大脑灰质的低频振幅(ALFF)高于大脑白质【4】，他们还发现大脑信号低频振荡的模式和扣指任务的大脑激活模式非常相似，人们由此推断低频振幅具有生理意义。后续的研究显示低频振荡信号和自发神经活动信号非常接近【5，6】，还有研究显示视觉、听觉和默认网络等功能脑区的低频振荡具有高度同步性，因此大脑低频振荡属于自发的神经元活动，并且具有生理意义【32】。因此，研究者将ALFF作为一个反映大脑活动的指标【28】，后来又有研究者提出基于分形计算的仔actalALFF【32】，用于注意缺陷与多动症f28】和精神分裂症[331等大脑疾病研究中。最新的研究显示低频振幅和内在连接网络之间存在显著相关性【3描6】，但是网络水平的低频振幅仍然是一个未知的研究课题。1．1．3基于体素的功能连接基于体素的功能连接考察的是两个体素之间的连结性，基于体素的功能连接在人脑连接中的研究分为两类：全局连接和局部连接。1)全局连接的主要参数有功能连接密度和中心度，功能连接密度的计算方法是基于全脑体素，将每一个体素和全脑剩余体素的功能连接强度求和或者取阈值，将得到的数值来表征该体素的功能连接密度【37"38】，以此为基础的和图论相关的中心度、子网络中心性、特征向量中心性、佩奇排名中心性2 第一章绪论等研究是当前大脑全局连接研究的热剧39】，镜像连接也是最近提出的一种研究尺度【40】；2)局部连接主要考察一个体素和相邻体素的关系，局部一致性系数【41]和局部功能连接密度【37，38】是局部连接的两种重要指标。1．1．4内在连接网络内在连接网络是指在静息状态下，人脑自发振荡活动密切相关的空间相对独立的脑区构成的子网络【421。研究内在连接网络的一个原因是，它和人的行为具有密切关系【43’44】。也有研究发现内在连接网络是有生理意义的，基于聚类分析的方法发现内在连接网络具有层级结构[44，45】，内在连接网络空间模式内的时间序列和脑电波的节律显著相关(包括delta波，theta波，alpha波，beta波，以及gamma波)【46】。内在连接网络在人脑连接中的研究主要分为两类：内在连接网络的空间模式和内在连接网络的时间模式。独立成分分析(IcA)是研究内在连接网络的主要工具，ICA是一种盲源信号分离技术，对于单个被试的fMⅪ信号，时间ICA和空间ICA都可以实现信号分离，目前最常用的是空间ICA分离的方法，提取线性混合的空间独立成份【47】。对于fMⅪ组分析，著名的GIFT软件(mialab．mrn．org／software)通过主成分降维(PCA)、ICA分解和信号重建三个步骤得到每个被试的空间独立成分和时间变化信号。但是经典的ICA的软件如GIFT和MEDOLIC，均需要手动或者半自动地选择内在连接网络成分，因此在实际应用中存在一定的限制。近年来，研究者使用空间模板双回归分析这一新技术用于研究内在连接网路【48】，和传统的ICA相比，双回归分析无需手动选择内在连接网络成分，并且提供个体化的内在连接网络的空间分布图和时间动态变化信号，适合大样本、跨研究中心数据的组分析。目前发现的内在连接网络主要有：默认网络，执行控制网络，注意网络，视觉网络，感觉网络，听觉网络，小脑网络等【42，431。默认网络是一种非常重要的和经常研究的内在连接网络，默认网络又分为三种，前侧默认网络(内侧前额叶)、后侧默认网络(后扣带回／楔前叶)和内侧颞叶默认网络【42】。目前关于内在连接网络的研究大部分是基于其空间分布模式，也有较少的研究关注了其时间变化模式，基于内在连接网络的时间变化信号的研究发现内在连接网络之间存在连通性【49】和方向性【50】，Liao等人发现自我感知网络和默认网络在脑网络中起到了连接其他内在连接网络的作用【49】，Li等人将内在连接网络分为两类：感知网络(视觉网络，听觉网络，感知动机网络)和认知网络(默认网络，自我评价网络，注意网络)，他们发现感知网络和认知网络具有层级结构，感知网络内部是相互独立的，而认知网络内部是相互联系的【50】，最新的基于动物和人的研究证实了内在连接网络是动态变化的【5l_541。总之，内在连接网络的时变信号是当前脑网络研究的一个热点，尚有许多待解决的问题。1．1．5快速扫描序列传统的栅标准回波平面成像(EPI)采样序列存在采样间隔长(TR=2s左右)、采样点少(200个左右的采样点)的问题，若想提高采样率，必定要牺牲空间分辨率。为了提高删时间采样率，科学家发明了MultiplexedEPI快速扫描序列，该技术包3 东南大学博士学位论文含两类倍增技术：1)空间倍增采用同时回波聚焦技术(simultaneousechorefocused，SIR)；2)时间倍增采用多频带射频脉冲技术(multibandedRFpulses，MB)。该序列具有百毫秒级的时间分辨率，同时能够保持高空间分辨率，为功能磁共振和扩散张量磁共振成像开辟了全新的视角【55】。但是由于同时回波聚焦技术SIR的局限性，MultiplexedEPI快速扫描序列在大于2mm的空间分辨率下采集到的图像会出现伪影和信噪比降低。为此，科学家们又提出了multibandEPI技术【56，57】，NIHBlueprint：TheHumanconnectomeProject采集到的功能和扩散张量数据都采用multibandEPI技术，为科学家在精细结构上研究大脑提供了海量的数据资源。研究者用multiband技术发现了一系列时间独立的功能内在网络，和传统的空间独立的内在连接网络不同，这些时间独立的功能内在连接网络将默认网络分离成相互独立的子网络，这些功能内在网络之间在时间上是完全独立的，因此能更好的反映大脑的活动，并具有生理基础【581。研究也发现用multiband技术采集到的静息态功能磁共振数据具有很高的重测信度【59】。1．1．6睁眼／闭眼对静息态功能磁共振的影响在静息状态下，睁眼闭眼的大脑活动模式是不同的，闭眼的时候视觉皮层活跃，睁眼的时候眼球运动系统活跃【60】。研究发现，默认网络的功能连接和局部自发活动在睁眼静息状态下是增强的【6l】。在光源开启／关闭条件下，被试在睁眼时的初级和二级视觉皮层、丘脑、脑岛的fALFF、Hurst指数和方差降低，后扣带皮层与外侧裂以及前旁扣带回皮质之间的功能连接降低，而平均网络连接距离在睁眼时表现为增强【621。然而通过低频振幅、局部一致性和种子点相关分析发现睁眼闭眼对大脑静息状态下体素活动模式的重测信度的影响较小【63】。针对感兴趣区的相关系数的研究发现睁眼／闭眼／注视三种状态下重测信度的差异较小但是具有显著性差异，听觉网络在闭眼状态下活动增强，默认网络在眼睛注视时的重测信度最高【641。1．1．7大脑信号重测信度理论众多研究发现大脑信号具有重测性【65】：基于感兴趣区和种子点相关系数分析的研究发现，大脑的功能连接在短期(间隔小于1小时)和长期(间隔大于5个月)重复测量具有中等偏高的重测性和一致性[66】：基于体素测量指标的研究发现大脑BOLD信号具有复杂性，并且低频振幅具有重测性【67】，研究发现灰质的低频振幅比自质的低频振幅要高，最大的低频振幅出现在默认网络相关的脑区，针对模板感兴趣区的排序显示，感兴趣区的低频振幅也具有重测性，特别是基底节的低频振幅在slow．4(0．027．0．073Hz)频带下的重测性最高；内在连接网络的空间模式也被证实具有中等偏高的重测性【42】，特别是默认网络成分具有很好的重现性【68】；大脑的局部一致性(ReHo)指标也被发现具有重测性【59】，研究发现数据平滑以及去除头动、白质、脑脊液等噪声会影响Reho的重测性，而且基于表面(surface)的和快速扫描序列(multi-bandEPI)的Reho具有很高的重测性。4 第一章绪论1．1．8静息态技术在脑疾病研究中的应用静息态功能磁共振技术己经被大量地应用到疾病研究中。过去的10年中，神经科学家们运用心等技术设备，研究与大脑相关的各种神经和精神疾病。静息态磁共振被认为是一个强大的非侵入式的观察大脑回路的工具，最新的研究从神经元水平验证了静息态磁共振可以从非常精细的尺度上精确地反映大脑的结构和功能连接【69】。基于静息态功能连接组学的判别模型可以为临床提供有用的生物学标记【70】。目前为止，科学家己发现不同的疾病患者脑部结构问的功能连结的独特模式。阿尔茨海默病是目前静息态功能磁共振技术研究最广泛的一种重大脑疾病。科学界发起了阿尔茨海默病神经影像学行动计划(Alzheimer’sDiseaseNeuroimagingInitiative，ADNI)，这一计划是美国联合近20个国家发起的阿尔茨海默病早期诊断研究的大型临床项目，包括结构像功能磁共振数据、静息态功能磁共振数据、行为学数据以及基因与生化等数据。研究发现阿尔茨海默病患者的长期记忆功能受损【71】，基于皮层厚度的结构连接发现阿尔茨海默病的小世界网络拓扑结构发生改变，表现为聚类系数和最短路径增加，颞叶的节点中心度降低，枕叶的节点中心度增加【72】，也有研究发现阿尔茨海默病患者的默认脑区相关的连接枢纽存在异常【9】，这可能和阿尔茨海默病患者的皮层厚度变薄和海马体积减小有关【73】，有研究发现阿尔茨海默病患者大脑的核心网络的内部的功能连接增强【74]，在O．031-0．063Hz的大脑信号中，遗忘型轻度认知损害患者(aMCI，同时也是AD高风险患者)的脑功能连接降低，用图论研究发现aMCI患者的大脑路径长度增强，更重要的是发现了和默认网络调节相关的关键连接节点，并且和病人的记忆任务得分相关【751。另外，有大量的数据挖掘和机器学习的方法应用到阿尔茨海默病研究中【7”9】，获得了很好的分类准确率，并且其判别模式特征也被证实与行为学、遗传学等因素相关。抑郁症也是一种被大量研究的重大脑疾病。抑郁症大脑的功能连接增强，主要表现为丘脑、扣带和默认网络的功能连接增强【80，8l】，经过药物治疗的抑郁症患者的前侧默认网络和后侧默认网络的功能连接仍然是增强的【82】，研究发现抑郁症患者的脑岛和小脑的局部一致性降低【83】，还有研究发现抑郁症患者的大脑路径长度降低，全局效能增加，基底节以及默认网络相关脑区的节点中心度增强【34】，另一项有趣的研究揭示抑郁症患者的憎恨回路异常【85]。基于脑影像的抑郁症判别分析也被研究者关注【86】，借助非监督学习分类器，研究发现抑郁症患者的膝下扣带回与腹外侧区和腹内侧前额叶皮层、颞上回、边缘系统之间的功能连接存在异常，并获得了92．5％的分类准确率【871。静息态功能磁共振技术还大量应用到其他脑疾病中，研究发现癫痫患者大脑的功能连接混乱，前额、壳核、丘脑和杏仁体的节点拓扑性增强，注意网络内部的功能连接降低[8¨l】，研究发现帕金森疾病大脑的节点和全局效能和正常人比是降低的【921。此外，还有精神分裂症【3l，33，80，9扣97】、孤独症【80，99-l02】等也被科学家使用磁共振技术进行了大量的研究。注意缺陷与多动症是本课题研究的主要内容，现有研究发现注意缺陷与多动症患者的默认网络的内部连接存在异常【103】，本课题将从患者的脑网络模式和多体素模式来探索注意缺陷与多动症的脑机制。5 东南大学博士学位论文1．2注意缺陷与多动症研究的背景1．2．1研究注意缺陷与多动症的意义多动症是注意缺陷与多动障碍(Atte嫩iondefic赴andhyperactiv姆disorder，ADHD)的简称，多动症指发生于儿童时期，患者与同龄儿童相比，以明显的注意集中困难、注意持续时间短暂、活动过度或冲动为主要特征的一组综合征，多动症是在儿童中较为常见的一种障碍【1041。根据2005年的统计数字，美国4％．10％的学龄儿童患有多动症，虽然有许多注意缺陷与多动症患者的症状随着年龄的成长而消失【105】，但是仍然有4％的成人终身患有多动症[1061。注意缺陷与多动症具有性别差异，在男孩中表现较多。根据2002年的统计数字，临床被诊断出有注意缺陷与多动症的男孩女孩比例是10：1，而社区统计显示该病症患者的男孩女孩比例是3：1【106】，因此社会应该对注意缺陷与多动症女孩投入更多的关注。研究注意缺陷与多动症的脑机制的一个重要原因是该病症的患者具有双重特殊性(tWice．eXceptional)【107】，双重特殊学生是指在智力、艺术等某项或多个领域表现优异，但是同时具有明显的心理或行为障碍，甚至患有自闭症、注意缺陷障碍等的学生。有研究显示部分注意缺陷与多动症患者具有很高的智商(IQ)，高智商患者的物质滥用和反社会行为风险较低【∞81。因此研究多动儿童的脑机制和诊断模型，尤其是发掘资优多动症儿童，对于多动症个体、家庭以及社会有着重要的意义。为了探索注意缺陷与多动症的脑机制，1000人脑功能连接组计划首先共享了一组在美国纽约大学医学中心采集的成人多动症数据，包括25个成人注意缺陷与多动症患者和对照组的结构、静息态功能磁共振数据。紧接着，由MichaelMilh啪教授主导，国际社会在2011年发起了ADHD．200计划，即从全世界各大研究机构采集儿童多动症数据，2011年3月首先共享了一批包含285名注意缺陷与多动症患者、491名正常人，一共776人的大样本、多中心的数据，作为数据挖掘儿童注意缺陷与多动症脑影像的训练集，后来在2011年7月又公布了197人的测试数据。ADHD．200数据共享的目的有两个：第一，开发基于结构和静息态功能磁共振的多动症判别分析的新算法；第二，开发用于挖掘多动症脑影像生物学标记以及特征规律的新技术。总的来说，ADHD．200为研究注意缺陷与多动症的脑机制和影像诊断提供了大样本数据[m引。1．2．2注意缺陷与多动症的诊断标准美国精神医学会(APA)出版的《精神疾病诊断与统计手册》第四版(DsM．IV)是被精神科医生和专家认同的精神疾病分类诊断标准【104】。根据DsM．IV文本修改版对多动症的临床诊断和定义，注意缺陷与多动症的主要病征是：注意力缺陷(Inattention)、过动(Hyperactiv姆)、自制力弱(Impulsiv姆)。符合以下两类标准的可以诊断为注意缺陷与多动症：(i)符合以下6种或者以上的注意缺陷症状，并且持续六个月和发育水平不符合的患者可以诊断为注意缺陷与多动症：6 第一章绪论注意缺陷的症状A在学业、工作或者其他活动中经常不注重细节，或犯粗心大意的错误B经常在做任务或者玩耍时对保持注意力有困难C经常不认真听讲D经常不按要求完成学业或职责(不是由于逆反行为或者没听明白要求)E经常对组织任务和活动有困难F经常抵触、不喜欢、不情愿参加需要投入脑力劳动的任务(比如课堂作业或者家庭作业)G经常忘记任务或者活动必须的东西(比如玩具，学校作业，铅笔，书或者工具)H经常很容易被不相关的事情所吸引l经常忘记日常活动(ii)符合以下6种或者以上的多动和自制力弱的症状，并且持续六个月和发育水平不符合的患者可以诊断为注意缺陷与多动症：多动的症状A坐在椅子上时，经常手脚抖或扭动B经常在需要保持坐姿的情境下离开座位(如教室)C经常在不合适的场合过度的走动或攀爬(在青少年和成人中，这一条依赖主观报告)D经常有困难玩耍或参与安静放松的活动E随时保持蓄势待发的状态，体内似乎有一部机器在驱动F经常讲话过多自制力弱的症状G经常在问题还未说完的时候快速的回答问题H经常有困难无法等待排队l经常打扰或妨碍其他人(比如在学校、工作场合或者家里)基于以上注意缺陷、多动、自制力差等三类症状出现的强弱，可以把注意缺陷与多动症细分为以下三个亚型：(1)314．01混合型(combinedt)，pe)：在过去的六个月中，同时符合以上两类标准。(2)314．00注意力缺陷主导型(predominantlyina饿ntive哆pe)：在过去的六个月中，仅仅符合第一类标准。(3)314．0l过动或自制力弱主导型(predominantlyhyperactive-impulsiVet)，pe)：在过去的六个月中，仅仅符合第二类标准。7 东南大学博士学位论文2．3注意缺陷与多动症的脑机制1．2．3．1大脑结构异常多动症患者的脑结构存在异常。脑结构的研究显示注意缺陷与多动症的整体脑容量显著减小，在小脑中尤其明显，并且发现基底核和年龄相关，然而患者的海马体积显著增加【110】。与儿童不同，成人患者的海马和杏仁核体积并未见减小【1111。为了研究注意缺陷与多动症患者小脑体积的变化规律，一项为期两年的随访研究显示患者的小脑蚓部体积不会随着时间的推移而减小，而临床表现差的患者的双侧下后小脑有着随年龄减小的迹象[1121。基于皮层厚度的研究显示注意缺陷与多动症患者的注意和执行功能脑区厚度比正常人要薄，包括顶下小叶、背外侧前额叶以及前扣带皮层【1131。后续的体素形态学研究(VBM)显示注意缺陷与多动症成人的双侧扣带皮层体积变小【114]，另一个大样本的数据也证实了这一点，但是通过严格的总体错误推断率(familv．wiseerrorrate)校正后，只有壳核的体积表现为减小【115】。特别地，相对于正常儿童，注意缺陷与多动症男孩的基底节体积显著减小，除了壳核扩大，基底节的其他部分都呈双侧对称减小，然而，注意缺陷与多动症女孩的基底节体积并未发生改变【1161。最近的一项大样本(234个患者和231个对照被试)跟踪研究发现，注意缺陷与多动症的皮层表面积发育延迟，患者的50％的右前额叶在14．6岁发育成熟，而正常人只需要在12．7岁即可发育成熟【117】。采用扩散张量成像技术发现，多动症患儿的大脑的各项异性指数(FA)在右侧运动前区、右侧纹状体、右侧大脑脚、左侧中间小脑脚、左侧小脑以及左侧顶枕区存在减弱的现象，支持关于多动症的前额和小脑相关区域的白质改变的假说[118]。另一项研究发现，注意缺陷与多动症患者的额叶．纹状体相关脑区的各项异性指数减弱，而髓鞘发育指数无明显改变【1191。另一项基于扩散张量的研究显示患者的左下纵束的平均扩散系数(MD)和注意的临床分值负相关，说明左颞白质纤维和注意相关【1201。一项三十三年的跟踪研究发现，注意缺陷与多动症患者的高级脑功能区和感知运动区的各向异性指数降低【1211。12．3．2大脑功能异常多动症患者的脑功能存在异常。用单光子发射计算机化断层成像(SPECT)分析显示，注意缺陷与多动症儿童的右脑外侧前额叶皮层、中部颞叶皮层、双侧眶额叶皮质和小脑的部分表现为血流降低【122】。大量的脑功能成像数据显示注意缺陷与多动症患者大脑的额叶．纹状体机制存在异常【1231。基于脑磁图的研究发现注意缺陷与多动症患者的前额叶腹内侧的多个频带的功能连接降低【1241。基于低频振幅的研究表明，注意缺陷与多动症成人的左右背侧扣带皮层、丘脑、小脑、脑岛、和脑干的部分和正常人相比，存在显著激活[125】，注意缺陷与多动症男孩的右侧前扣带皮层，左侧感知皮层和双侧脑干的的部分和正常人相比存在显著激活，然而右下前额、左侧感知皮层和双侧小脑的部分表现为活动减弱【28】，另一项研究也发现注意缺陷与多动症男孩在左前额上回和感知皮层存在显著增高的低频振幅，而在双侧扣带和额中回则存在偏低的低频振幅【126】，后续的静息态激活指标(RSAI)研究表明，注意缺陷与多动症患者在感知和感知相关皮8 第一章绪论层存在显著激活，和该病症的注意缺陷症状相符合【1271。基于脑电图EEG的研究表明，注意缺陷与多动症患者患者的脑电功率在低频段是减弱的【128】，也有基于脑电的大脑偏侧化研究发现，注意缺陷与多动症成人患者的脑电波在左侧前额和大脑中部表现为很强的活动度【129】。基于静息压力反射敏感性的研究表明，注意缺陷与多动症患者较高的静息压力反射敏感性导致较差的执行功能评测指标【1301。1．2．3．3大脑网络异常基于壳核感兴趣的相关分析表明，注意缺陷与多动症男孩的壳核和其他脑区的连接减弱，壳核与默认网络之间是减弱的负相关，而壳核与右前额叶以及边缘系统之间是减弱的正相关[1311。基于小世界网络的研究表明，患者的局部效能是增强的，而全局效能是减弱的【1321。基于相关性和相干性的研究表明，注意缺陷与多动症的背侧前扣带皮层和默认网络的成分的连结性减弱【”3，1341。另一项基于感兴趣区的研究表明注意缺陷与多动症患者的皮质．纹状体．丘脑连接和工作记忆相关【1351。值得一提的是，最近Sato等人提出用图谱熵(GSE)来分析注意缺陷与多动症的脑网路异常拓扑结构，发现了注意缺陷与多动症患者在双侧前后中央皮层、颞上回、额下回等脑区存在图谱熵异常的子网络【1361。任务态的功能磁共振数据表明，注意缺陷与多动症患者在执行注意任务和工作记忆任务时大脑活动缺失，同时表现为任务执行的缓慢和不稳定性【137】，另一项研究也验证了患者在工作记忆任务时相关大脑活动降低【138】，最近的研究指出患者大脑的功能连接和临床指标相关【139，140】。注意缺陷与多动症患者的默认网络的功能异常是已经被大量研究证实的【80，1411。注意缺陷与多动症患者的默认网络的前扣带皮层和后扣带皮层／楔前叶之间的功能连接降低，同时楔前叶和其他默认网络成分的功能连接也是降低的【103】，另一项研究也指出注意缺陷与多动症患者的默认网络的成分特别是楔前叶的网络连接一致性是降低的【142】，也有研究发现患者的默认网络内部的相干性是降低的【143】，基于独立成分分析的研究发现注意缺陷与多动症患者的左背外侧前额叶皮层和默认网路的相干性增强【144】。总的来说，注意缺陷与多动症患者的默认网络的功能连接是改变的，可能反映了额叶．纹状体．小脑连接回路在注意缺陷与多动症中的机制【80】。除了默认网络，注意缺陷与多动症患者的额顶网络(执行控制回路)、背侧和腹侧注意网络、视觉网络、动机网络等等都存在异常【145】。1．2．4判别模型基于磁共振的多动症判别模型可以提供两方面的信息，多动症脑区的判别模式和分类准确率。现有的多动症判别模型主要基于不同的磁共振体素指标或者感兴趣区指标，采用各种分类器来获得多动症的分类准确率，由于特征数远大于样本数，因此需要降维技术来降低特征维度【861。在多动症影像诊别模型研究领域，国内学者首先采用主成分分解(PCA)降维技术，借助Fisher判别分析，获得了85％的分类准确率【1461。参与ADHD．200竞赛的多种算法显示，注意缺陷与多动症在大样本尺度是可以判别的，整体9 东南大学博士学位论文预测准确率在37．倘O．5％之间[109，147，148】。有趣的是，仅仅基于年龄、性别、左右利手和智商等非影像信息的判别模型获得了62．5％的准确率【149]。后来又有相关研究基于多种静息态特征获得了67％的准确率【150】，基于结构像灰白质和脑脊液的分类器获得了最高69．95％的准确率【15l】，基于I心F．SVM特征选择的分类器获得55％的分类准确率[152】，基于全脑相关分析(brain-wiseassociationStudv)的特征选择的方法获得了76．15％的准确率，敏感度为63．27％，特异度为85．1l％[1531。遗憾的是，目前基于ADHD．200样本的分类器很难同时获得较高的特异度和敏感度f1091。因此，影像数据尚且不能作为多动症诊断评测工具，也不能作为一线临床诊断的唯一工具，因为医学界尚未对精神疾病提供生物学的金标准【154】。但是，基于影像数据的预测模型可以为我们理解多动症的脑机制提供许多有用的信息[109】。因此，探索多动症的脑影像判别模式并获得较高的分类准确率，是一个值得研究的课题。1．3课题研究的目的和内容1．3．1研究目的和创新点传统的内在连接网络的研究主要集中在空间成分上，属于静态网络的研究。虽然已有研究发现内在连接网络的时间模式具有行为和生理意义，但是关于内在连接网络时间模式的深入研究还十分缺少。为此，本文提出若干内在连接网络的单变量时间模式特征来研究大尺度网络的动态属性，并分析它们在各种扫描参数和条件下的重测信度。本文期望所提出的单变量时间模式特征能够极大地降低磁共振数据的特征维度，为回归分析和判别分析提供新的简单特征。在多动症脑机制研究方面，本文希望通过分析注意缺陷与多动症的内在连接网络的时间变化机制，发掘疾病相关的内在连接网络和其时间动态变化机制。另外，本文尝试建立基于脑影像的判别模型，从分类器判别分析的角度挖掘多动症的异常脑机制。本文的创新点包括以下5点：1．提出了大脑内在连接网时变模式的复杂度和低频振幅等若干单变量时间信号变化特征，并分析其重测信度。2．将内在连接网络动态时变特征运用到基于快速扫描序列(multi-bandEPI)静息态fMRj数据中，从内在连接网络时间模式角度验证快速扫描序列(multi_bandEPI)的重测性和重现性。3．将内在网络动态时变特征运用到被试睁眼／闭眼的静息态删Ⅺ数据中，研究睁眼／闭眼状态对内在连接网络时间模式的影响。4．将内在连接网络动态时变特征应用到注意缺陷与多动症研究中，从内在连接网络时间模式角度研究注意缺陷与多动症的脑机制，并分析内在连接网络时间模式与行为学的相关系数。5．研究并建立注意缺陷与多动症大脑功能局部一致性的优化判别模式，研究基于特征选择和线性支持向量机超平面的多动症判别模式，并分析相关脑区和注意缺陷与多动症临床指标的相关系数。lO 第一章绪论1．3．2主要研究内容1．内在连接网络时间模式的重测信度研究。提取内在连接网络的复杂度和低频振幅；分析静息态功能磁共振扫描一年随访重测数据的内在连接网络时间模式重测性；将内在连接网时变络特征运用到基于快速扫描序列(multi-bandEPI)静息态心数据中，从内在连接网络时间信号变化角度验证快速扫描序列(multi-bandEPI)的重测性与重现性；分析睁眼闭眼对内在连接网络时变特征重测信度的影响：重点考察了默认网络的时间模式重测信度：分析内在连接网络时间模式与节点强度的相关性。2．多动症的内在连接网络时间模式脑机制研究。将基于复杂度和低频振幅的内在连接网络时间模式应用到注意缺陷与多动症研究中，分别在成人组和儿童组两组数据中做统计分析，同时分析讨论内在连接网络时间模式和行为学的关系，以及智力水平与内在连接网络时间模式和行为学之间的中介关系。3．基于局部一致性的多动症判别分析。将基于局部一致性的特征选择和线性支持向量机结合的判别方法应用到注意缺陷与多动症的研究中，并建立最优局部一致性判别模型，统计分析最优局部一致性判别模式和行为学的关系。1．4本文的组织结构本文系统阐述了各种时变信号特征在内在连接网络中的计算流程，研究了内在连接网络的时间模式特征，并比较了不同的静息态参数采集方式对重测信度的影响。本文还将提出的内在连接网络的时间模式特征应用到注意缺陷与多动症研究中，运用相关系数分析研究了内在连接网络的时变特征与临床评分值之间的关系。为了深入探索多动症的脑机制，本文还提出了一种改进的基于局部一致性的多动症判别模型。第一章，绪论。在第一部分介绍了基于静息态功能磁共振技术的人脑连接研究的几个研究内容，重点介绍了大脑信号复杂性和低频振荡特性、功能连接、内在连接网络、快速采样技术、被试扫描时睁眼／闭眼条件、重测信度等，还介绍了静息态功能磁共振技术在脑疾病研究中的应用，接着在第二部分介绍了注意缺陷与多动症患者的脑结构，脑功能以及脑网络等脑机制的研究，还介绍了基于脑影像的注意缺陷与多动症判别分析。第二章，基于内在连接网络时间模式的重测信度研究。运用时间信号熵以及低频振幅测量内在连接网络的时间变化模式，并分别在三组不同扫描条件下的采集的数据中分析其重测信度。详细分析、比较、讨论了内在连接网络的时间变化模式在各种扫描条件下的重测信度及其潜在生理意义。第三章，基于内在连接网络时间模式的多动症脑机制研究。运用时间信号熵以及低频振幅研究注意缺陷与多动症的内在连接网络异常机制，并分析讨论内在连接网络与行为学和智力的关系。第四章，基于局部一致性的多动症判别分析。运用特征选择和线性支持向量机的方法建立注意缺陷与多动症的判别模型，并分析讨论最优局部一致性判别模式与行为学的关系及其脑机制。 东南大学博士学位论文第五章，讨论。系统地讨论本文的研究内容，研究局限性以及后续工作。第六章，结论。总结了本文的第二、第三和第四章研究内容的结果和结论。12 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究2．1简介研究发现人脑内存在若干有组织的、动态的内在功能网络，也叫做静息态功能连接网络或者内在连接网路(ICNs)【51。内在连接网络的活动代表了大脑空间结构上的连续自发活动信号【42】。目前的研究发现了二十几个内在连接网络，不同的数据和研究显示这些内在连接网络的空间模式是一致的【22，4Ⅻ，155】。研究发现内在连接网络和人的生理和行为有关【43，删，最近的研究显示内在连接网络和人格有关【156，157】。因此有研究认为可以将内在连接网络作为一个潜在的生物学标记用于和大脑功能异常的相关研究中【102，“8】，也有研究指出内在连接网络的测量指标要经得起重测信度检验【1591。内在连接网络有两种属性：空间模式和时间模式【4刀。在内在连接网络空间模式研究方面，已经有研究发现了内在连接网络具有中等偏高的重测信度和重现信度【42，1591。也有研究用元分析交叉验证的方法证实了内在连接网络空间模式的重测信度和重现信度【160】。特别是默认网络【16l，162】被证实具有很高的重现性和重测型42，68，163】。目前为止，绝大部分的内在连接网络研究都是基于其空间模式。但是，我们认为内在连接网络的时间模式可能仍然具有研究意义，基于以下三个原因：1)从磁共振数据分析技术上说，传统的空间独立成份分析的方法很难实现真正意义上的空间信号分离，由此造成了分解出的独立成分有空间交叠的现象，一种原因可能是磁共振数据的空间分辨率有限，另一种原因是这些解剖位置交叠的脑区可能同时具有两个或者多个方面的功能147，58】；2)从算法方面来说，有研究指出目前的组独立成份分解算法计算出的是稀疏成分而非独立成分【164】；3)从生理意义上来说，每个内在连接网络对应的时间信号代表了该内在网络的平均自发信息流动水平【431。更重要的是，最近有研究使用Hurst指数计算默认网络的时间信号动态变化的长程记忆，发现默认网络的Husrt指数和人格相关【1561。另外一项基于近红外(NIRS)和功能磁共振成像的研究发现，内在连接网络的时间变化信号和近红外低频振荡信号高度相关，并且具有很好的重现性和一致性【165】。因此，我们认为探索内在连接网络的时间模式是很有意义的。双回归【48，166】和独立成份分析[47，167】是探索内在连接网络空间模式和时间模式的两种技术。独立成分分析的局限性是，对于分解出的独立成分，往往需要人工或者半自动的方法选择内在连接网络对应的成分【163，167，168】，因此不适合对不同的测量指标做比较研列159】，也不太适合做多中心的大数据分析。为了解决独立成分分解在内在连接网络研究问题上的局限性，有学者提出了基于广义线性模型的双回归方法来探索内在连接网络的空间模式和时间模式【48，1661。每个被试的静息态功能磁共振数据经过双回归计算13 东南大学博士学位论文后，得到了个体特定的内在连接网络空间分布图和对应的一维时间信掣48，1661。双回归的优点在于不再需要人工选择判断内在连接网络的空间成分，只需要将一组待分析的内在连接网络作为模板，送入回归模型进行双回归分析，即可得到每个被试的内在连接网络的时间信号和空间分布图【48，1661。已经有研究证实了双回归得到的内在连接网络的空间分布模式和独立成份分解得到的结果一样，具有很高的重测信度【42】。双回归模型已经被运用到脑网络研究中【42，48，102】，但是很少有研究关注于双回归产生的内在连接网络的时间信号的模式。一般来说，有两大类单变量时间信号特征可以研究功能磁共振信号的时变模式：信号复杂度和低频振幅。1)信号复杂度，信号的复杂度是用来分析时间信号的，并已经被应用的生物学信号研究中【27】。针对时间信号的非线性复杂性算法可以从新的角度发现信号的特性，并且已经被应用到大脑信号复杂性研究中【31，1691。熵是一种测量信号复杂性的指标，已经成熟地应用到精神障碍【3l，93】和大脑老化研究中【170，17l】，最近有学者提出了配对最大熵模型用于分析脑网络【172】。另外，一种基于分行维度的指标Husrt指数被神经科学家广泛运用到测量大脑信号长程记忆功能的研究中【30，101，156，173，174】；2)低频振幅(ALFF)，低频振幅是被经常使用的测量大脑体素水平信号的一种指标，因为大脑的自发低频振荡特性是大脑最具代表性的属性【4，28】，最新的研究显示低频振幅和脑网络的功能连接强度是显著相关的[361。另外，国内有学者提出了基于分形维度的低频振幅的计算方法【321。借助于复杂度和低频振幅这两大类测量技术，研究者已经可以大量的分析体素水平和感兴趣区水平的大脑信号振荡的规律和模式【34，61，67，931。但是，大尺度脑网络水平的内在连接网络动态活动的熵和低频振幅仍然是一个未被探索的课题。在本研究中，我们假设内在连接网络的时间模式具有中等偏高的重测信度，并且这些时间模式是有意义的。为了检验我们的假设，我们使用了若干复杂度和低频振荡的计算指标来表征内在连接网络的时间模式，并且在三组数据上分析了这些时间模式的重测信度：1)短期／长期扫描间隔的数据：2)标准扫描数据和快速扫描数据；3)睁眼／闭眼的数据。首先，对所有的数据进行预处理，并配准到标准脑空间。接着，使用空间广义线性模型提取内在连接网络的时间信号。然后，计算内在连接网络时变信号的复杂度和低频振幅。最后，分析这些时间模式的重测信度和重现信度。另外，为了解释这些时间模式，我们使用了相关分析的方法来寻找这些单变量特征和其他双变量特征之间的联系。2．2方法2．2．1实验被试本研究使用了1000人连接组计划(http：／／www．nitrc．org／projects／fcon一1000)提供的三组重复测量数据。这三组数据分别为：a)短期扫描间隔和长期扫描间隔数据(nyujrtt)；b)快速采样数据(eNⅪ)；c)睁眼／闭眼数据(Beijing』oec)。这三组扫描数据的具体参数如下：a)短期扫描和长期扫描数据(nyu_Irt)；这组数据在SiemensAlJegra3．O—Tesla磁共14 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究振扫描仪上采集，采集参数及实验设计经过纽约大学医学院的伦理委员会审核通过。总共包括了25人的数据，每人采集三次静息态功能磁共振数据，每次扫描使用标准EPI序列采集功能像数据(TR=2000ms，扫描体素为3立方毫米，耗时6．5分钟)，第二次扫描和第三次扫描之间间隔45分钟，第二次扫描和第三次扫描是在第一次扫描5．16个月(平均11士4)之后进行的。另外，对应三次静息态扫描，每个被试还分别采集了对应的T1加权磁化梯度回波序列(MPRAGE)结构像数据。被试在扫描时要求睁眼并保持放松【42，66】。b)快速采样数据(eNKI)：这组数据使用SiemensTrio3．0Tesla磁共振扫描仪在美国NathanS．KIineInstitute(NKI)精神疾病研究机构采集。此组重复测量的增强数据(eNⅪ)包括24个被试，其中有1个被试的结构像异常，还有1个被试的重测扫描数据丢失。必须指出，作为一组试验性数据，该组数据并未筛选病史。每个被试进行三组重复扫描，中间间隔1周以上。快速采样数据包括两组multi-bandEPI(mEPI)序列扫描的重复测量静息态磁共振数据：1)mEPI645(TR=645ms，扫描体素为3立方毫米，耗时10分钟)提供了最优的时间分辨率：2)mEPI1400(TR=1400ms，扫描体素为2立方毫米，耗时10分钟)提供了最优的空间分辨率。除此之外，还有一组标准EPI序列采集的重测数据(TR=2500ms，扫描体素为3立方毫米，耗时5分钟)作为参考图像。每个被试还采集了对应的T1加权磁化梯度回波序列(MPRAGE)结构像数据【591。c)睁眼／闭眼数据(Bejiingeoec)。此组数据使用SiemensTrio3．0Tesla磁共振扫描仪在北京9币范大学采集，包括48个被试。每个被试扫描采集了三次静息态功能磁共振数据(TR=2000ms，空间分辨率3mm×3mm×4Im，耗时6分钟)。在第一次扫描时，被试被要求保持闭眼状态，第二次和第三次扫描为睁眼／闭眼相反状态，第二次扫描有25人闭眼，23人睁眼，第三次扫描为对应的25人睁眼和对应的23人闭眼。每个被试还采集了对应的T1加权磁化梯度回波序列(MPRAGE)结构像数据【611。2．2．2数据预处理所有被试的静息态数据功能磁共振数据使用AFNI(a士ni．nimh．nih．gov／a士ni)和FSL(VWW．fmrib．ox．ac．uk)进行预处理。预处理命令的详细参数可以参考1000人功能连接组计划的批处理脚本。结构像的数据经过去脑壳和分割后，线性配准到MNI标准脑空间中。静息态功能磁共振数据的预处理经过以下步骤：1)去除前几个扫描时间点的数据(对于标准扫描序列去除前5个体数据，对于TR=645ms的数据去除前15个体数据，对于Ⅱt=1400ms的数据去除前lO个体数据)；2)使用FSL的slicetimer命令对数据加窗处理；3)使用AFNI的3dvolreg将所有3d数据配准到平均体数据上，从而实现运动校正；4)使用FSL的fslmaths命令对数据进行6mmFWHM高斯核函数平滑处理；5)使用FSL的fslmaths命令进行灰度标准化处理；6)使用AFNI的3dFourier命令对数据进行带通滤波(0．005．0．1Hz)；7)使用AFNI的3dDetrend命令去机器引起的线性漂移和头动引起的二次趋势漂移；8)使用FSL的nin命令将数据配准到4mm×4mm×4mmMNI标准脑空间；9)使用FSL的FAST，filmgls命令和址NI的3dcalc15 东南大学博士学位论文命令去除全脑信号、白质信号、脑脊液信号和头动信号等变量【22】。最后，平移头动大于3mm，旋转头动大于30的被试被剔除。必须说明的一点是，multi．band序列采集的数据没有进行数据加窗处理，因为multi-band数据采集的时候所有的数据切片是同时进行扫描的【59】。2．2．3用于重测信度的被试数原始的被试数和最终用于重测信度分析的被试数如表2．1所示：a)nyu_∞的25个被试的数据均被用于重测信度分析；b)eNKI的1个被试由于结构像异常被剔除，1个被试由于缺少重测扫描数据被剔除，1个被试由于头动过大被剔除；c)Beijing_eoec的2个被试由于缺少重测扫描数据被剔除，1个被试由于头动过大被剔除。用于重测信度分析的eNKI数据包括18名健康被试和3名病人(当前被诊断为抑郁症患者)。表2．1三组teSt-retest数据集的被试年龄和性别2．2．4内在连接网络时间序列本文使用双回归中的空间广义线性模型来提取内在连接网络的时间信号，其反映了内在连接网络时间的动态变化情况。双回归模型一般包括两个步骤：空间回归分析和时间回归分析【481。在本文中，内在连接网络的时间信号被双回归的第一个步骤空间回归来提取，用fslglm来分析空间广义线性模型【175]。对于每个被试，人脑成像计划(www．brai珊ap．org)提供了10个非常有代表性的内在连接网络，这些内在连接网络被作为空间回归模板输入空间广义线性模型，对每个时间点的3d数据依次计算分析，每次产生了一系列6etQ值，每个6e亡。值对应了特定内在连接网络的空间活跃程度【102】，最终产生了对应于每个内在连接网络的时间序列，代表了每个内在连接网络在时间上的动态变化情况【48，166】。除了这10个有代表性的内在连接网络，人脑成像计划网站还提供了另外的10个内在连接网络模板，包括和前10个代表性内在连接网络空间交叠的网络以及噪声网络。本文用到的10个最具代表性的网络名称见表2．2，其解剖位置见图2．1。关于这lO个最具代表性的网络和另外10个网络的详细说明请参考【43】。图2．2描绘了使用空间广义线性模型提取内在连接网络时间信号流程的示意图。16 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究图2．110个最具代表性内在连接网络模板表2．210个最具代表性的内在连接网络的名称2．2．5脑网络活动的复杂性为了研究内在连接网络的时间复杂度，我们使用了若干基于熵的单变量参数来分析内在连接网络的动态时间信号。熵是一种测量复杂性的参数【1761。对于一个离散概率分布，熵的定义是这样的，H=∑轨×(fD夕(鼽))，其中i表示每个离散状态，p代表每个离散状态发生的概率【291。在本研究中，我们使用了5种熵来表征内在连接网络动态变化的复杂性：1)小波熵(waveletentropy，WE)，小波熵可以测量时间信号的有序无序程度[177】；2)样本熵(sampleentropy，SE)，样本熵是对极大似然熵的一种改进，其计算过程比极大似然熵要简单很型178】；3)Renyi熵(Renyientropy，I也)，Renyi熵计算一个信号的时间．频率频谱，通过计算大于一定能量阂值的连接区域来表征复杂度【27】；4)Tsallis熵(TSallisentropy，TE)，TSallis熵是BoltZmann．Gibbs的一种泛化形式，是一种不需复杂计算的非相加熵[179】；5)微分熵(di艉rentialentropy，DE)，微分熵是一种连续熵，将香农熵扩展到连续概率分布领域[180】。经过空间广义线性模型计算后，基于每个内在连接网络的时间变化信号分别计算这5种网络水平的熵。为了比较，我们还计算了每个内在连接网络时间信号的Husrt指数。17 东南大学博士学位论文一50O50100150200250300fMRIvOlume图2．2使用空间广义线性模型提取内在连接网络时间信号的示意图2．2．6脑网络活动的低频振荡特性为了研究内在连接网络的低频振荡性质，我们使用低频振幅(ALFF)作为一种单变量参数来分析内在连接网络的动态时间信号。低频振幅被定义为信号在O．01．O．1Hz之间的功率[67】，和体素水平的低频振幅的计算过程一样，网络水平的低频振幅是这样计算的：1)首先获取每个内在连接网络对应的时间信号；2)使用快速傅里叶变换将内在连接网络的时间信号变换到频域，并产生功率谱；3)计算每个频率的平方根，然后将这些平方根取平均【28】。最终每个内在连接的低频振幅可以用功率谱的平均平方根表征。作为比较，我们还计算了基于分析维度的低频振幅(fALFF)，和低频振幅一样都是基于低频振荡理论，只不过是分段计算的【32】。2．2．7脑网络活动的均值和方差内在连接网络的时间信号的均值很可能仍然是有意义的。为了考察内在连接网络的均值，我们计算了四种简单指标：均值、标准差、方差和中位数绝对偏差。这些简单的内在连接网络时间变换模式可以做为脑网络活动的复杂性和低频振荡性的参考指数。2．2．8重测信度为了严格的评价我们提出的内在连接网络活动的时间模式，我们分析了这些时变模式(脑网络活动的熵和低频振幅)的重测信度。首先，在计算得到这些单变量18 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究时间模式后，建立一个基于某个内在连接网络和每个被试的亿×七的矩阵，在这里，n表示被试的个数(to叼ets)，尼表示静息态扫描的个数(．，ud夕es)。然后组内相关系数(interclasscorrelations，ICC)【18I】被用于计算重测信度【661。组内相关系数等于组间方差与总方差(组间方差与组内方差之和)之间的比值【18l】。经典的组内相关系数算法往往选择随机效应模型来计算ICC，在这种模型里，每次静息态扫描被认为是随机独立的【42，66，67】。这一模型无法考虑扫描中的头动因素，而扫描过程中的整体头动水平对功能连接尺度是有影响的【”2】。在本研究中，我们使用国内学者提出的一种新的更精确的方法来计算组内相关系数【183】，该方法通过一个双层线性混合模型去除被试的头动、年龄和性别的因素【59】，因此可以获得更精确的组内相关系数。在此模型中，头动使用每个体素头动的均方根来表征【59】。我们使用基于R语言的2me4工具包(1me4．r—forge．r—project．org)来分析双层线性混合模型。另外，我们还计算了一致性相关系数(concordancecorrelationcoemcient，CCC)来评测内在连接网络时间模式的重现信度。一致性相关系数通过计算两个变量的一致性来表示重现信度，并且也可以表示组间信度【1841。和以前的研究类例59，159】，我们将重测信度分为5个等级：非常好(，CC>0．8)；高(0．60．2)，长期间隔扫描的重测信度整体要偏低。我们发现默认网络的时间模式在短期间隔扫描和长期间隔扫描时都呈现了中等程度的重测性(JCC>0．5)。图2．10中的A和B部分，图2．6的A和B部分，以及图2。5的A部分也显示了扫描间隔对重测信度的影响。2．3．2采样率对重测信度的影响图2．10的C．F部分显示multi_bandEPI数据的内在连接网络时间模式的重测信度要高于标准EPI数据的内在连接网络时间模式的重测信度。图2．4的C和D部分显示具有最优空间分辨率的multi-bandEPI数据的(TR=1400ms)内在连接网络时间模式的重测信度整体高于最优时间分辨率的multi-bandEPI数据(TR=645ms)的内在连接网络时间模式的重测信度。图2．4的D部分显示当TR=1400ms时，内在连接网络熵的重测信度分布在中等偏高的水平(』GC>O．4)。特别地，我们发现默认网络的时间模式具有很高的重测信度(jCC>0．6，CCC>0．6)，图2．7详细分析了信号长度对默认网络分形维度指标的重测信度的影响。图2．10中的c．F部分，图2．6的c和D部分，以及图2．5的B部分显示了采样率对重测信度的影响。2．3．3睁眼／闭眼对重测信度的影响图2．3的E部分，图2．10的G和H部分，以及表2．4和表2．3显示视觉网络(ICNl．3)在眼睛状态相反的重复扫描情况下具有很低的重测性。图2．4的F部分显示，在都是闭眼的重复扫描下，几乎每个内在连接网络在时间模式上都具有很高的重测信度(』GG>0．4)。图2．4的E部分显示，在眼睛状态相反的重复扫描下，内在连接网络在20 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究AWESERETEDEALFFfALFFHufsfBWESERETEDEALFFfALFFHursflCNlICN2ICN3ICN4lCN5ICN6ICN7ICN8ICN9ICNl0lCNllCN2ICN3ICN4lCN5ICN6ICN7lCN8ICN9lCNlOEWESERETEDEALFFfALFFHurslICNlICN2lCN3ICN4ICN5ICN6ICN7ICN8ICN9ICNlOICC01O．20．30．40，5O6O．7O．80．9图2．3八种内在连接网络时间模式的ICC值(横坐标为网络编号，纵坐标为时变特征)时间模式也分布在中等偏高的重测信度(，CC>0．4)。图2．3的F部分，图2．5的c部分，图2．6的F部分显示在闭眼重复测量的条件下，默认网络的熵的重测信度相对降低(，CG，<0．5，CG『C<0．5)。但是，我们注意到在被试睁眼重复测量的nyu_trt数据集中，图2．3的B部分，图2．5的A部分，图2．6的B部分显示在被试睁眼重复测量的条件下，默认网络的熵的重测信度仍然具有中等偏高的重测信度(，CC>0．5，CCC>0．5)。 东南大学博士学位论文GI。6420；45ms)■．图2．4基于内在连接网络熵的ICC分布图2．3．4重测信度和重现信度图2．6显示了八种内在连接网络时间模式的重现信度。我们也计算了经典的ICC值(没有去除年龄、性别、头动变量)，我们发现经典ICC的值和重现信度CCC的值几乎一致，只有小数点后两位的存在细微的差异。因此，图2．6也显示了八种内在连接网络22 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究WESERETEDEALFFfALFFHursl9上卜jeNKI^一_一-：㈨-‘酬一-WESERETEDEALFFfALFFHursl图2．5不同扫描条件下默认网络的重测信度比较时间模式的经典重测信度的值。2．3．5各种时间模式的重测信度的比较l㈨er_session】l_㈣ra-sessionll—TR=2500msll_TR=1400msll[—]TR=645ms图2．4显示了五种内在连接网络熵在不同扫描条件下的分布情况，具有中等偏高的重测信度。图2．10的A，C，E，G部分显示内在连接网络Renyi熵是一种可信的测量脑网络复杂性的指标。图2．10的B，D，F，H部分显示内在连接网络低频振幅是一种可信的测量脑网络低频振荡性的指标。图2．3和图2．6的每个子图的第六行和第七行比较了内在连接网络低频振幅和基于分形维度的内在连接网络低频振幅的重测信度差异。图2．5也比较了内在连接网络低频振幅和基于分形维度的内在连接网络低频振幅的重测信度差异。结果显示，内在连接网络的低频振幅是一种重测信度极高的指标，然而基于分形维度的23 东南大学博士学位论文AWESERETEDEALFFfALFFHurslCWESERETEDEALFFfALFFHurSlEWESERETEDEALFFfALFFHurslICNlICN2ICN3lGN4ICN5jCN61CN7JCN8ICN9lCNlOlCNlICN2ICN3lCN4ICN5ICN6ICN7lCN8ICN9lCNlOBWESERE丁EDEALFFfALFFHurslCCCO．1O．203040．5O．6O．70．80．9图2．6八种内在连接网络时间模式的CCC值(横坐标为网络编号，纵坐标为时变特征)低频振幅则展现了较差的重测信度。和基于分形维度的低频振幅类似，内在连接网络的Hurst指数也显示了较差的重测信度。24 o第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究AmeansldVarmadNUmberOfvOlUmeS图2．7默认网络的￡f虬FF和Hurst指数的重测信度比较BmeansldVarmadCN1|CN2lCN3JCN4ICN5JCN6lCN7lCN8lCNgCNl0lCNllCN2ICN3lCN4ICN5lCN6ICN7lCN8ICNgCNl0EmeanstdvarmadCNllCN2ICN3ICN4ICN5ICN6ICN7ICN8ICNgCNl0lCNlICN2ICN3ICN4lCN5lCN6ICN7ICN8ICNgCNl0FmeansldVarmad誊≤静罄黼。隧．0．1O20．3040．5O6O．70809图2．8内在连接网络时间信号均值以及方差的ICC值(横坐标为网络编号，纵坐标为时变特征)25 东南大学博士学位论文AWESERETEDEALFFHurslCWESERETEDEALFFfALFFHursIEWESERETEDEALFFfALFFHurstICNl1ICNl2JCNl3JCNl4ENl5lCN16ICNl7lC⋯8lCNl9lCN20BWESERETEDE^LFFALFFHursCCNl1ICNl2lCNl3lCNl4}CNl5ICNl6ICNl7lCNl8lCNl9ICN20ICNl1lCNl2ICNl3lCNl4lCNl5ICNl6ICNl7ICNl8ICNl9ICN20lCNllICNl2lCNl3ICNl4ICNl5ICNl6ICNl7ICNl81CNl9ICN20FWESERETEDEALFFfALFFHurslICNlllCNl21CNl3ICNl4lCNl5ICNl6lCNl7ICNl8ICNl9lCN20ICNllICNl2ICNl3ICNl4ICNl5ICNl6ICNl7ICNl8ICNl9lCN20lCCO．1O．20．30．405O．60．70．80．9图2．9未命名内在连接网络以及噪声网络的ICC值(横坐标为网络编号，纵坐标为时变特征)2．3．6相对简单的时间模式的重测信度图2．8显示了相对简单的时间模式的重测信度。图2．8显示默认网络的时间动态平均活动具有中等偏高的重测信度。图2．8的B部分显示，在短期间隔扫描情况下，内在连接网络的时间信号均值具有非常高的重测信度。图2．8的E部分显示，眼睛状态相反的情况下，内在连接网络的时间信号均值具有非常高的重测信度，然而内在连接网络的26 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究08206导唷Eo40．20O8∞EO6昌!lI仨o-402O0nter—sessiOnlCCCNetwo一(一wiseRenyEnlropy／’。o．z盎纵△IcN9跏黜．．△俐5／+．／．／’么洲bjr。～．’，．／‘△IcN7A‘魁bmi一|一．·。。△IcN3一。／7j_‘／’。i／．／02O40608TR=2500msO20406O8TR=2500ms0O204O．608cIOsedVSclOsedICC08罂o．6导嘴Eo402O08们EO6o寸¨答o4O-2O020．4O608inter—sessionICC020．40608TR=2500msF№tWo‘’㈨i3。ao阡／’。／?挑惝c巾／／．+’I／舂lcN4，，-‘。’：．‘+ji涵蕊圮P刚8．一+’△ICN9／02040608TR=2500ms02O．40608cIOsedVSclOsedICC图2．10基于不同扫描条件的ICC散点图270O0oo—co一∞∞∞∞●弼．1_c—Uo—coIs价。竹●仃juI86420UU—c∞△o∞>口。协01386420UU—c∞cIo∞>口o∞013 东南大学博士学位论文表2．3视觉网络的重现信度CCC值8基于Beijing_eoec数据集的睁眼／闭眼重复扫描。6基于Beijing．eoec数据集的闭眼／闭眼重复扫描。表2．4视觉网络的重测信度Icc值a基于Beijing-eoec数据集的睁眼／闭眼重复扫描。6基于Beijing-eoec数据集的闭眼／闭眼重复扫描。方差具有很差的重测信度。2．3．7其他内在连接网络的重测信度图2．9显示了与代表性内在连接网络交叠的网络(ICNll．13)，未确定的内在连接网络(ICNl4．16)以及噪声网络(ICNl7．20)。图2．9的A和B部分显示ICNll．16在短期间隔扫描的重测信度要高于长期间隔扫描的重测信度，而噪声网络的重测信度在长期间隔扫描和短期间隔扫描的重测信度相对较低。图2．9的D部分显示ICNll．16在TR=1400ms的条件下具有较高的重测信度，而噪声网络的重测信度相对较低。图2．9的E和F部分显示ICNll．16以及噪声网络的重测信度具有中等偏高的重测信度。28 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究表2．5默认网络的重现信度CCC值8基于nyujrt数据集。6基于eNKI数据集。。基于Beijing-eoec数据集。2．3．8不同内在连接网络模板的重复研究图2．12，图2．13，图2．14显示了基于内在连接网络的独立时间信号时间模式重测信度和内在连接网络空间模式平均时间信号时间模式重测信度散点图，三个结果使用了不同的独立成分模板，分别为图2．12对应10个独立成分，图2．13对应20个独立成分，图2．14对应40个独立成分。图2．1l也显示了基于内在连接网络的独立时间信号时间模式重测信度和内在连接网络空间模式平均时间信号时间模式重测信度散点图，采用的是BrainMap网站提供的内在功能连接网络的模板。图2．11，图2．12，图2．13，图2．14也显示了基于内在连接网络的独立时间信号时间模式的重测信度和内在连接网络空间模式平均时间信号时间模式的重测信度具有很大的相关性。随着内在连接网络成分数的改变，这些时间模式呈现出中等偏高的重测信度。2．3．9相关分析表2．6显示了基于Bejingeoec数据集的内在连接网络时间模式和节点强度之间的相关系数。当被试在保持睁眼状态下，默认网络(ICN4)和感觉运动网络(IcN6)的时间信号活动模式和节点强度呈现显著正相关。当被试在保持闭眼状态下，默认网络(ICN4)，执行控制网络(ICN8)和额顶网络(ICN9)的时间信号活动模式和节点强度呈现显著正相关。为了验证统计检验的显著性，我们使用了另外一组85人的数据(ICBM)【185】，并在附录中列出了分析结果。29 东南大学博士学位论文080604020O0O204O6O8ICCofmeanTCO02O40608lCCOfmeanTC0O204O．608lCCOfmeanTC080604020O2O4O6O8lCCOfmeanTC08O6O4O20CCOfmeanTC0O2O．4O6O8lCCOfmeanTC图2．11基于BrainMap20个网络的平均时间序列和独特时间序列的ICC散点图2．4讨论目前为止，很少有研究专注于分析内在连接网络时间变化信号的单变量特征的重测信度。我们发现，对于标准EPI序列采集的数据，内在连接网络熵和低频振幅要比基于分形维度的计算指标的重测信度要高，同时在不同扫描状态下也显示出较高的重现信30o卜一西3口～>一Dc一_}ooo—o．L一日3口～>一口亡～：looo—oJ-lB3弓l^一口c一：IoUU—o卜|B3p|^|DuI：10UU—U-Lle：口一^JDc—J_oUU—oJ-Ie3芍!^一口uIJ_ooo— 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究O8060402080604020O0O2040．608ICCOfmeanTCO0204O．608lCCOfmeanTCO02O4O608ICCOfmeanTCCCOfmeanTCCCOfmeanTCCCOfmeanTC图2．12基于n)，u』的10个网络的平均时间序列和独特时间序列的ICC散点图度，并且内在连接网络的时间动态变化模式和某些对应内在连接网络的节点强度呈显著正相关，因此这些单变量指标可能从一定角度反映了大脑内在连接网络之间的信息交换机制。我们认为内在连接网络熵和低频振幅可以作为内在连接网络空间模式特征的一种附加参数，为脑网络研究的相关领域提供了新的测量指标。在不同的扫描参数和实验条件下，默认网络的时变模式显示出了中等偏高的重测信DJ_Ie3pI，、一口uI=IOoo—o卜一叮3Dl^一口仁一-oUo—o．LIB3口I^一口ul-OUU—o-Lij口I^一口ul：looo—UJ_Ie3D～^I口ul-oQo—UJ-|B：pI^I口c一：IooU— 东南大学博士学位论文0O00．806040．20O0O2040608ICCOfmeanTCO0204O．608ICCOfmeanTC00．204O．608ICCOfmeanTC0O00．80604O202O4O6O8ICCOfmeanTC00．204O608ICCOfmeanTCCCOfmeanTC图2．13基于n删的20个网络的平均时间序列和独特时间序列的ICC散点图度。默认网络被认为是大脑内的一个非常重要的内在连接网络[1611。默认网络与静息状态下的大脑冥想等功能有关【186，1871。默认网络的异常脑区和许多神经精神疾病有关，要想将默认网络作为神经影像学标记用于研究大脑障碍和病变[188】，需要研究默认网络的重现信度【68]。因此，研究默认网络的时间模式的重测信度对其将来应用到脑疾病与脑发展研究领域有着重要的价值。32oJ．i3pl^lDuI=looo—oJ-一日3D～>一Dc一-ooU—oJ-面3pl^l口ul：IoUo—U卜IE3p|^l口c一：IOoo—o卜一∞：弓一>一奄c一=Iooo—oJ_一∞3可～>～口c一：loUo— 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究00．806040．20O0204O608ICCofmeanTCCTR=645ms(e阳)O0204O60802040608ICCofmeanTC0O0O0204O6O8lCCofmeanTCCCOfmeanTC图2．14基于n删的40个网络的平均时间序列和独特时间序列的ICC散点图许多研究分析了短期间隔扫描和长期间隔扫描的内在连接网络空间模式的重测信度【42，158，1591。基于nyu_trt数据集的结果显示，即使在大于5个月的扫描间隔的情况下，内在连接网络的时间模式仍然具有中等的重测信度和重现信度。基于熵的默认网络的时间模式的短期间隔扫描的重测信度要高于长期间隔扫描的重测型信度。现有的研究报道发现内在连接网络空间模式的重测信度具有中等偏高的重测信度【421。也有报道发33oJ_lB：口I^一口uI=IoUo—oJ_IB：pI^I口c一-ooo—o卜IBr"DI^一口c一：IOUo—o卜|E：口I^一口c～-ooU—o-LIB了口!^一口c一】lOUo—oJ-le3口I^一口c～J_ooo— 东南大学博士学位论文表2．6内在连接网络时间模式和节点强度之间的相关系数8基于Beijing_eoec数据集，睁眼状态。6基于Beijin”oec数据集，闭眼状态。。p<10～。图2．15睁眼时内在连接网络时间模式和节点强度之间的关系(Bejjin”oec)现，在扫描间隔一年的情况下，老年人的大脑与内在连接网络相关的体素水平和感兴趣水平的图论测量指标具有很高的重测信度【1591。另外，还有研究发现正常人的内在连接网络的重测信度要比轻度认知障碍患者的内在连接网络的重测信度要蒯1581。我们的研究结果显示，内在连接网络的时间模式将来可能作为一种可重复测量的指标，辅助内在连接网络的空间模式的测量指标，用于大脑发展跟踪研究以及与大脑疾病有关的研究。静息态功能磁共振快速扫描技术是近年来兴起的新的研究领域，因为高采样率可34 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究图2．16闭眼时内在连接网络时间模式和节点强度之间的关系(Beijing_eoec)以从高时间分辨率的角度研究大脑的活动机制【55，56，581。最近有研究者使用高时间分辨率静息态功能磁共振技术，发现了大脑活动的功能独立的模型【58】。另外，有研究者使用高时间分辨率静息态功能磁共振技术，发现了大脑的局部一致性活动在时间分辨率的情况下具有很高的重测信度【591。基于最新的multi-band技术【56】，我们的研究结果也发现了类似的现象，经过multi-band优化的高时间分辨率和高空间分辨率的静息态功能磁共振数据具有很高的重测信度，特别是提高了时间信号特征的重测信度。在这里要指出，本研究使用的一组初步实验性数据，因此被试组混合了健康人和患者，这可能造成了一些内在连接网络在不同分辨率扫描的重测信度下降。但是，我们仍然认为multi-bandEPI是一项有趣的、可信的磁共振采集技术，可以用于研究高时间分辨率的内在连接网络动态变化信号的重测信度，甚至应用到脑疾病相关的研究。总之，大脑在不同分辨率下的内在连接网络的活动机制是可重复测量的。研究发现被试在扫描时不同的眼睛睁开闭／合状态对大脑活动是有影响的[60]。最新35 东南大学博士学位论文的研究显示，不同的眼睛睁开／闭合状态下的大脑功能连接是不同的[64】，体素水平的低频振幅的重测信度有差异【63】。因此，研究不同的眼睛睁开／闭合状态下的大脑信号的重测信度是很有价值的。我们发现当被试眼睛睁开／闭合状态相反的情况下，视觉网络(ICNl．3)的时间模式重测信度几乎为零，造成这种现象的原因可能是被试在睁眼状态下要处理更多的视觉信息【60】。有研究也发现了初级视觉皮层的功能连接在睁眼状态的重测信度要高于闭眼状态下的重测信度[64】，还有研究发现默认网络的活动可能会受到睁眼／闭眼状态的影响【61，删。在本研究中，基于Beijingeoec数据集的结果发现被试在闭眼重复扫描的情况下，默认网络时间模式重测信度相对于其他内在连接网络时间模式的重测信度相对降低(图2．3中的F部分，图2．6的F部分)。基于nyutn数据集的结果发现被试在睁眼重复扫描的情况下，默认网络时间模式重测信度仍然具有较高的重测信度(图2．3中的B部分，图2．6的B部分)。这和以前的研究一致，默认网络在闭眼重复扫描状态下的重测信度要显著低于睁眼扫描的重测信度【641。这种现象的原因可能是默认网络在睁眼状态下的信号活动一致性要高于闭眼状态【6¨。这也从另一个角度说明，在设计静息态功能磁共振实验时要考虑睁眼／闭眼状态，因为内在连接网络的时间模式在不同的睁眼／闭眼状态下是不一致的。大脑信号的非线性自发运动机制仍然是一个未知领域【17¨。熵作为一种非线性指标经常被神经科学家用于测量大脑信号的非线性特征【27，93，17l】。我们提出了五种基于熵的指标来测量大脑内在连接网络的时间信号的非线性特征。我们特别在图2．10比较个各种状态下的Renyi熵的重测信度，Renyi熵被发现特别适用于测量神经生物学信号【27】，我们的结果显示内在连接网络的Re叫i熵是一种具有较高重测信度的测量指标，因为Renyi熵不需要对大脑信号的模型做假设也不需要长的时间序列【27】。和Renyi熵类似，其他的内在连接网络熵也具有较高非重测信度。小波熵可能具有生理意义，因为它可以区分特定的扫描状态【1771。样本熵可能反映了大脑动力学信号的复杂性和规律性【189】。Tsallis熵可能反映了大脑信号的长程交互作用【1901。而微分熵则将大脑信号测量扩展到连续信号的领域【180]。我们的研究结果显示，内在连接网络熵可能作为一种有效的方法来提取内在连接网络的和生理意义相关的信剧172]。大脑的低频振荡是首先被静息态功能磁共振发现的一种重要脑机制【4】，低频振荡的计算指标是低频振幅和基于分行维度的低频振幅【28，32，33，611。有研究发现大脑灰质体素水平和感兴趣区水平的低频振幅的重测信度要高于基于分形维度的低频振幅的重测信度[671。和现有的结果一致，我们的结果也发现了类似的结果，内在连接网络的低频振幅的重测信度要高于基于分形维度的内在连接网络的低频振幅的重测信度，这可能是低频振幅对不同的被试组和个体差异更加敏感【67】，因为基于分形维度的低频振幅是分段计算的，根据我们的结果，分段计算的分形维度测量指标在大尺度网络水平可能是不稳定的。和基于分形维度的低频振幅类似，另一种基于分形维度的指标Hurst指数也具有较低的重测信度，因为Hurst指数也是分段计算的【191】，更重要的是，分段计算的测量参数的精度依赖于时间信号的长度，一般需要1000个左右的采样点【71】，而基于分形维度的计算指标一般要求原始信号是高质量的、稳定的、无噪声的【3l】。基于财经数据的Hurst指数分析也指出了信号长度对均值和方差都有影响【1921。我们的结果显示基于分形维度的默认网络的低频振幅和Hurst指数在multi-band数据中(TR=645ms，88436 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究个采样点)具有非常好的重测信度，图2．7证实了分形维度指标的重测信度是依赖信号长度的，而这两个测量参数在短时间序列中显示出较低的重测信度。基于分形维度的默认网络的低频振幅和Hurst指数的重测信度说明，分段计算的测量参数在低采样率的时间信号中可能不具有重测性。另一方面，时域优化的multi-band数据(TR=645ms)可以为默认网络提供重测信度极高的分形维度测量指标，可能有助于其他分形维度相关的大脑信号研究。通过使用不同内在连接网络模板(分别为10，20，40个独立成分)，我们提出的几种内在连接网络时间信号单变量特征是经得起重复实验的，进一步证实了它们的重测信度。图2．11，图2．12，图2．13，图2．14显示内在连接网络独特时间信号时间模式的重测信度和基于内在连接网络空间模式的平均时间信号时间模式的重测信度高度相关，独特时间信号的时间模式趋向较高的重测信度。因为每个内在连接网络的独特时间信号是进过空间广义线性模型得到的，理论上应该具有更高的空间独立性和代表性。图2．9显示了噪声成分的重测信度。结果显示，噪声成分的重测信度要低于10个最具代表性的内在连接网络，因为这些噪声成分与生理噪声和头动有关【431。我们注意到和nyutn数据集和eNKI数据集相比，Beijingeoec数据集的噪声成分仍然具有较高的重测信度，这可能和Beijingeoec数据集的人群有关，因为这组数据来自年龄、智力水平和教育年龄相当的高校大学生，可能更好地执行了静息态扫描。另外，基于内在连接网络时间信号均值和方差的重测信度分析显示，在不同的扫描状态下，内在连接网络时间信号均值具有中等偏高的重测性。理论上，时间信号均值反映了内在连接网络动态变化过程的平均活动程度，而方差反映了内在连接网络动态变化过程相对于均值的偏离程度。因此时间序列均值的重测性更高，这一点在短期间隔扫描特别明显，如图2．8的B部分，这一点是可以理解的，因为内在连接网络的时间变化均值在45分钟内不会有太大的变化。图2．8的E部分也说明被试睁眼／闭眼状态相反扫描的情况下，视觉网络的时间动态变化均值是一样的，而视觉网络的时间动态变化程度偏离均值的范围是不一样的。一方面，这说明内在连接网络的时间动态变化信号是有生理意义的，另一方面也建议研究者在进行静息态功能磁共振扫描时要考虑被试的睁眼或闭眼状态。图2．8的E部分和F部分均显示Beijingeoec数据集的内在连接网络时间动态变化均值具有非常高的重测信度，这可能和被试的人群有关。从技术角度考虑，和内在连接网络空间模式相比，本研究提出的几种内在连接网络空间模式可能具有以下几个优点：1)这几种内在连接网络空间模式的计算过程非常简单，并且能反映内在连接网络的动态变化；2)本研究基于广义线性模型双回归的方法提取内在时间网络时间序列，不需要人工选择内在网络成分；3)基于经典算法的组内相关系数ICC和一致性相关系数CCC只存在微小的差异，证实了组内相关系数ICC和一致性相关系数CCC是高度一致的报道【193】，并且和以前的内在连接网络空间连接模式的研究结果一致【42】；4)这几种单变量的时间模式可能反映了被试不同的眼睛睁开闭合状态下的视觉网络的变化机制，这一点对静息态功能磁共振研究很重要：5)默认网络的时间模式在不同扫描条件下均显示较高的重测信度，将来可能为默认网络研究提供辅助参数；6)multi-bandEPI技术可以为分形维度参数的研究提供有价值的数据；7)最重要的是，和成千上万的体素水平的内在连接网络的空间模式特征相比，这些内在37 东南大学博士学位论文连接网络的时间模式是单变量的。因此，这些指标为统计分析内在连接网络的机制提供了新的视角。另外，已经有研究指出内在连接网络的时间信号可能具有生理意义，因为这个时间序列反映了内在连接网络的动态变化情况【481。我们的研究也发现这些内在连接网络时间序列的时间模式是可以计算的并且是有意义的。有研究发现和初级感觉皮层相关的内在连接网络的时间变化信号与使用近红外测得的身体低频振荡信号是高度相关的[165】，也有研究发现基于分形维度的默认网络时间模式和人格相关，被试的默认网络的长期记忆效应越长则个体越内向【1561。我们的研究也证实了，不止默认网络，其他内在网络的时间模式也是有意义的。根据我们的相关分析研究，发现有些内在连接网络的时间模式是和对应的节点强度是高度相关的，结果显示，内在连接网络的熵和低频振幅可能反映了内在连接网络之间的连接情况，因为节点强度反映的就是一个节点与其他节点的平均连接程度【93】。节点强度和时间模式显著相关的网络有以下几个，默认网络(ICN4)，感觉运动网络(ICN6)，执行控制(ICN8)以及额顶网络(ICN9)，可能反映了内在连接网络之间的连接强度和分层组织结构【49，501。我们也在附录的附加研究中发现了默认网络的复杂性和低频振幅随着年龄的增加而减弱，这和以前的研究发现一致，默认网络的功能连接随着年龄的增加而减弱[1舛1。总的来说，本研究提出的几种时间模式可以反映内在连接网络的复杂性和低频振荡性，可以作为内在连接网络空间模式研究的辅助指标来研究脑网络。我们也发现，本研究存在几项不足：1)虽然我们关注于10个最具代表性的内在连接网络【43】，但是还有其他的标准内在连接网络模板【22"101]，也可以用于提取对应的时间信号；2)我们仅在经典频带(0．01．0．08Hz)计算了内在连接网络的低频振幅，并未继续划分子频带[67，195】：3)由于实验被试材料的限制，我们并没有考虑被试眼睛注视这一扫描条件，新近的研究已经指出被试在睁眼／闭眼／注视这三种条件下的大脑信号的重测信度是不一样的【叫；4)没有分析用于时间信号的其他复杂参数(如：关联维，Lyapunov指标，分形维度，峰度和矩等)【3l，93，196】。另外，我们的研究将来也可以扩展到小波域【159，197】，这样可以从时间频率的角度分析内在连接网络的时间模式，我们的研究还可以通过多尺度熵【17l，198】和配对最大熵【172】进行改进。总之，本研究提出了几种基于复杂性和低频振荡性的单变量指标，用于测量内在连接网络的时间模式，并且在三组数据上分析了其重测信度。我们的方法显示内在连接网络的活动是复杂的、有意义的、可重复测量的。我们的结果显示默认网络的时间模式具有重测性和重现性。特别是本研究提出的几项计算指标从内在连接网络时间变化角度证明了multi-band数据具有很好的重测性。本研究提出的几项计算指标可以反映被试睁眼／闭眼的状态。通过分析这几项时间信号变化指标的重测信度，我们认为内在连接网络的时间模式可以作为一种辅助参数，为内在连接网络的空间模式在脑发展和脑疾病相关的研究提供有价值的信息。38 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究2．5本章附录2．5．1附录1：ICBM数据信息ICBM数据集全称为IntemationalConsortiumforBrainMapping(ICBM)，从1000人脑功能连接网站下载，一共86人，分别在美国纽约大学Langone医学中心和新泽西医学院采集，每个被试包含一个高分辨率磁共振结构像和三组重复测量静息态功能磁共振图像，被试在扫描时保持闭眼状态f1851。数据预处理使用本章的预处理脚本进行，去除头动过大的被试，最后选择85人的重复测量平均数据做相关分析。2．5．2附录2：内在连接网络时间模式和节点强度的相关系数为了加强体现内在连接网络时间模式和节点强度的相关系数的显著性，本研究尝试增加样本量，用IcBM数据作为附加研究，使用Pearson相关系数分析了内在连接网络时间模式和节点强度之间的线性关系，发现了和Beijing』oec数据非常一致的结果，详细结果见表2．7。～表2．7内在连接网络时间模式和节点强度之间的相关系数a基于ICBM数据，闭眼状态。bp<10～。2．5．3附录3：内在连接网络时间模式和年龄的相关系数为了探索内在连接网络时间模式的应用价值，本研究尝试分析内在连接网络时间模式随年龄变化的关系，用ICBM数据作为附加研究，使用Pearson相关系数和线性回归研究了内在连接网络时间模式和年龄之间的线性关系，发现内在连接网络的熵和低频振幅随年龄降低，详细结果见表2．8。图2．17显示了ICBM数据集中年龄的分布，图2．18和2．19显示了散点图和线性回归关系。39 东南大学博士学位论文图2．17ICBM数据的年龄分布(横坐标表示年龄，纵坐标表示被试个数)图2．18ICBM数据集的内在连接网络的Renyi熵和年龄的关系40>△o．I—co～>c∞正m价一，l>●)1．Io，>_oZ 第二章基于内在连接网络时间模式的重测信度研究表2．8内在连接网络时间模式和年龄之间的相关系数8基于ICBM数据，闭眼状态。图2．19ICBM数据集的内在连接网络的低频振幅和年龄的关系4l止止一《∞们一，)●卫．10，>一mZ 东南大学博士学位论文42 第三章基于内在连接网络时间模式的多动症脑机制研究3．1简介注意缺陷与多动症是一组注意力和自制力与年龄不相符的疾病，该组疾病在儿童时期发病，并可伴随到成人阶段【104，1991。已有研究报道注意缺陷与多动症的多个脑网络存在异常，基于脑网络理论的研究普遍认为注意缺陷与多动症患者的前额叶．纹状体回路存在异制80】，由于前额叶纹状体回路和默认网络密切相关，注意缺陷与多动症患者的异常默认网络激活模式也被广泛研究【142-l删。除了默认网络；大量的任务态和静息态功能磁共振研究还关注了注意网络、执行功能和工作记忆等网络，发现了注意缺陷与多动症患者的异常脑网络空间活动模式【145】。大脑网络的交互活动和拓扑结构是动态变化的【69，197，20呲02】。目前有四类方法研究大脑网络的动态变化过程【200，203】：1)使用多变量／向量自回归模型(multivariate／vectorautore簪essivemodels)来研究功能连接网络【20抛06】；2)使用时钟同步的功能连接研究方法【207-209】；3)利用时间加窗的方法分提取脑网络的动态变化信号【2lo】；4)研究基于ICA的内在连接网络的时间动态变化信号【”61。但是这些方法均存在一些不足之处和需要改进的地方：第一类方法，基于多变量自回归模型研究方法主要有动态因果模型(dynamiccausalmodelling)【206】，以及Grangercausali哆因果模型[205，21l_215】，也有研究者提出了多变量动态系统(MultivariateDynamicalSystems)来分析脑网络的动态因果关系【216】，这类方法存在如何选择阶数(orderselection)的问题【205，217，2181；第二类方法，相位同步是时间序列时钟同步性的一个指标【207】，虽然相位同步连接理论可以考虑功能连接的动态变化因素，但是大部分的研究存在同步性标准选择的问题【207】；第三类方法，有研究者提出时间加窗的方法跟踪分析空间独立成份分解得到的内在连接网络子节点之间的功能连接，发现这些功能连接是稳定的，为传统的时间加窗功能连接分析提供了新的视角【210】，最近有研究者提出了主成分分析分解加窗时间信号，并用特征功能连接(eigenconnectivities)来表征动态功能连接【219】，此类方法存在计算任务复杂，窗口宽度选择等问题：第四类方法，基于ICA的内在连接网络时变序列的研究发现了人格和默认网络的长时记忆效应相关，具有外向型人格的人的默认网络的长时记忆效应比正常人要小【156]，基于内在连接网络之间的功能连接也发现了内在连接网络是分等级的，有层次结构的【501，内在连接网络之间存在独特的信息流模式【49】，此类方法很好的反映了内在连接网络活动的微状态，计算简单，非常适合大数据分析，但是内在连接网络的时间模式尚未应用到注意缺陷与多动症的研究中。更重要的是，我们在前文的研究发现了内在连接网络的复杂度和低频振幅具有很高的重测信度。另外也有报道指出大尺度43 东南大学博士学位论文腩网络活动和认知有关【220】，其空间活动模式已经应用到注意缺陷与多动症研究中【1451。因此，内在连接网络的时间变化模式为考察多动症的异常脑网络机制提供了新的视角，如何评价比较各种不同的内在连接网络的时间模式也有值得讨论的地方。本研究从内在连接网络时间模式的角度来探索注意缺陷与多动症异常动态脑网络机制。研究发现，智力和注意缺陷与多动症的脑机制存在一定关系。有研究发现注意缺陷与多动症的智力偏低，因为智力反映了大脑的工作记忆和处理问题的速度(116】，遗憾的是该研究并未分析智力与注意缺陷与多动症儿童脑体积的关系。有报道指出存在高智商的注意缺陷与多动症儿童【1081。还有研究者研究了注意缺陷与多动症儿童以及正常儿童大脑灰质和白质发育与智商的关系，发现正常儿童的智力水平与大脑灰质体积和白质各项异性扩散系数(FA)是正相关的，但是并未在注意缺陷与多动症儿童组中发现这个现象，然而通过对疾病组的智力进行分组，发现高于平均智力水平的多动患者的脑体积是是减小的，而白质发育(FA)是正常的，这一点是和该病的发展过程是一致的，该研究还发现低于平均智力水平的注意缺陷与多动症患者的大脑体积是正常的，而白质发育(F"A)是延迟的【2211。因此，研究注意缺陷与多动症患者的智力水平是有意义的，目前为止，尚未有报道研究注意缺陷与多动症的脑网络动态活动模式与智力的关系。基于以上的研究报道，我们假设注意缺陷与多动症的内在连接网络的时变模式可能存在异常，并且这些异常的模式可能与临床行为和智力有关。为了验证该假设，本章采用两组数据注意缺陷与多动症对照数据，研究成人注意缺陷与多动症和儿童注意缺陷与多动症的异常脑机制。首先，提取内在连接网络的时间序列，并计算时间序列的一维模式：接着，统计分析注意缺陷与多动的脑网络时间模式；然后，分析内在连接网络的时间模式与行为学评分的关系：最后，统计分析了智商高低儿童注意缺陷与多动症的脑网络时间模式，并探索其与智力的关系。3．2方法3．2．1实验被试和数据预处理本章分别使用两组数据：成人组和儿童组。这两大组数据均包含注意缺陷与多动症患者被试以及正常对照被试，所用被试信息如表3．1。成人组患者被试来源于美国纽约大学医学中心注意缺陷与多动症研究计划，正常对照被试来源于社区招募。包括23位成人注意缺陷与多动症患者(平均年龄35．14士9．75)和23位正常人(平均年龄32．3士1l。7)，对照组和疾病组被试男女比例均为18：5。所有被试参加症状自评量表90修订版(SymptomChecl(1ist．90．Rcvised，SCL．90．R)，用来排除其他精神疾病。所有被试的筛查标准有：1)有无精神病史，双相障碍史或物质滥用史；2)当前有无情镜障碍，精神病，焦虑症或物质滥用；3)是否有非药物的心理治疗；4)有无神经或慢性病史。所有被试参加成人注意缺陷与多动症临床诊断量表(ACDS，Versionl．2)的评测。心理治疗药物在扫描前24小时暂停使用。所有被试均签署了纽约大学和纽约大学医学院伦理委员会的知情同意书【103，1421。由于公开信息有限， 第三章基于内在连接网络时间模式的多动症脑机制研究表3．1两组对照实验的被试年龄和性别我们仅获得了注意缺陷与多动患者的ACDS量表评分。所有患者被试均为混合型注意缺陷与多动症患者。儿童组数据来源于纽约大学儿童学习中心，包括37位注意缺陷与多动症患者(平均年龄11．6士2．7)和35位正常对照儿童(平均年龄11．83士2．8)，对照组和疾病组所有被试均为学龄期男孩。所有被试参加儿童情感障碍和精神分裂症量表(现在版和终身版)(KSADS．PL)的评测以及康纳斯家长评定量表长修定版(CPRS．R：LV)的评测。被试的智力水平采用韦氏简明智力量表(WASI)进行评测。患者被试的入组标准为：儿童和家长的KSADS．PL评测均为异常，并且至少有一项注意缺陷或多动症状的CPRS．R：L『v得分大于65，心理治疗药物在扫描前24小时暂停使用。对照被试的入组标准为：儿童和家长的KSADS．PL的评测均未检出第一轴精神疾病，并且注意缺陷和多动两项症状的CPRS．R：LV得分低于60。对于所有被试，要求总智商大于80，右利手，以及无慢性疾病[1091。所有患者被试均为混合型注意缺陷与多动症患者。成人组被试的磁共振数据通过SiemensAllegra3．0Tesla扫描仪采集。结构像数据用Tl加权磁化梯度回波序列(MPRAGE)序列采集(重复时间TR=2500ms；回波时间TE=4．35ms；弛豫时间T1=900ms；反转角nipaJlgle=80；176层；层厚lmm；视野FOV=256mm)。静息态功能结构像用标准EPI序列采集，192个时间点(重复时间TR=2000ms；回波时间TE=25ms；反转角flipangle=90。；39层；扫描矩阵ma仃ix=64×64；视野FOV=240nun；体素大小=3mm×3mm)。在扫描时，所有被试被要求保持睁眼和放松，同时屏幕呈现“RelaX”这一单词[103】。儿童组被试的磁共振数据通过SiemensAIlegra3．OTesla扫描仪采集。结构像数据用Tl加权磁化梯度回波序列(MPRAGE)序列采集(重复时间TR=2530ms；回波时间TE=3．25ms；弛豫时间Tl=1100ms；反转角nipangle=80；128层；层厚1．3mm；视野FOV=256mm)。静息态功能结构像用标准EPI序列采集，176个时间点(重复时间TR=2000ms；回波时间TE=15ms；反转角flipangle=900；33层；扫描矩阵matrix=45 东南大学博士学位论文64×64；视野FOV=192mm：体素大小=3mm×3mm×4mm)。在扫描时，所有被试被要求保持闭眼和放松，同时屏幕呈现黑色背景【109】。数据预处理如下：每个被试的结构像数据和静息态数据功能磁共振数据使用AFNI(afni．nimh．nih．gov／afni)和FSL(wVW．fmrib．ox．ac．uk)进行预处理。预处理命令的详细参数可以参考1000人功能连接组计划的批处理脚本。结构像的数据经过去脑壳和分割后，线性配准到MNI标准脑空间中。静息态功能磁共振数据的预处理经过以下步骤：1)去除前5个扫描时间点的数据；2)使用FSL的slicetimer命令对数据加窗处理；3)使用AFNI的3dvolreg将所有3d数据配准到平均体数据上，从而实现运动校正：4)使用FSL的fslmaths命令对数据进行6mmFWHM高斯核函数平滑处理；5)使用FSL的fSlmaths命令进行灰度标准化处理：6)使用AFNI的3dFourier命令对数据进行带通滤波(0．005．0．1Hz)；7)使用AFNI的3dDetrend命令去机器引起的线性漂移和头动引起的二次趋势漂移；8)使用FSL的nirt命令将数据配准到4mm×4mmMNI标准脑空间；9)使用FSL的FAST，filmgls命令和AFNI的3dcalc命令去除全脑信号、白质信号、脑脊液信号和头动信号等变量【22】。最后，平移头动大于3mm、旋转头动大于30的被试被剔除。3．2．2内在连接网络时间模式为了研究注意缺陷与多动症的网络异常机制，本文使用了一组基于17个中心的1000多人计算得到的内在连接网络模板，共20个内在连接网络[221。该组内在连接网络模板的计算流程是：1)将每个被试的静息态功能四维数据像剪切成165个体数据；2)运用自助法采集17个中心的被试一次，每个中心采集18个人的数据，得到306个人的静息态功能像；3)将这306个人的数据配准到MNll52标准脑空间；4)将每个被试的内在连接网络数量降为20个；5)用时间连接组独立成份分解(Temporal．concatenationgroupICA，TC．GICA)提取这306个被试的内在连接网络；6)用自助法重复采集25次，得到500个(20×25)内在连接网络；7)用meta．ICA提取这25次自助法采样的所有数据，最终得到20个有代表性的内在连接网络。详细计算过程请参考Biswal等人的研列221。这二十个内在连接网络的空间模式如图3．1，表3．2对应了各个网络的名称。如第二章所述，使用FSL的广义线性回归工具计算提取每个被试的20条内在连接网络时间线，内在连接网络时间模式的计算方法和第二章的方法一样，计算了8种指标：1)小波熵(waveletentropy，WE)；2)样本熵(sampleentropy，SE)；3)Renyi熵(Renyientropy，RE)；4)TSallis熵(Tsallisentropy，TE)；5)微分熵(di虢rentialentropy，DE)：6)低频振幅(ALFF)；7)基于分形维度的低频振幅(舭FF)；8)Hurst指数。3．2．3Bootstraping统计分析为了解决样本数量小的问题，本章借助自助法(b00tstrap)重采样1000次，对重采样的数据进行统计分析。自助法的原理是从数据集中有放回的均匀抽样，同时保持采样数据集的样本数和原始数据集的样本数一致，即每选中一个样本，然后放回原始数 第三章基于内在连接网络时间模式的多动症脑机制研究图3．120个内在连接网络模板表3．220个内在连接网络的名称47 东南大学博士学位论文据集，因此这个样本很有可能被再次选中，并成为新的样本放到采样数据集中，自助法重采样分析对于不服从正态分布的样本是有效的，自助法对于小数据集的效果好【222】。最常见的自助法是．632法重采样，此法具有较低的偏差和方差，每次自助法采样过后，留在训练数据集中的样本大概占原始数据集的63．2％的比例【861。首先，用自助法T检验分析注意缺陷与多动症患者的内在连接网络时间模式与正常人的差异。T检验，又称学生T检验(Student’sTtest)，主要用于测试样本数较小，总体标准差未知的正态分布数据集，其原理是假设待检测样本均值无偏差，用t分布理论来计算差异发生的概率，以此来比较均值的差异是否显著，主要方法有独立样本T检验，配对样本T检验和独立双样本T检验，本文用到的是独立双样本T检验，并通过自助法多次采样来统计分析患者与正常人的时间模式差异。接着，研究注意缺陷与多动症的内在连接网络的时间模式与行为学评分(ADHD量表以及韦氏智力量表)的关系。本研究使用皮尔森相关系数来考察两个随机变量之间线性相关程度。皮尔森相关系数由卡尔·皮尔森张arlPearson)在19世纪80年代年代提出，皮尔森相关系数值一般用r表示，其绝对值表征了变量之间相关程度的高低，r值的取值范围在．1到l之间，当r=1时两个变量完全线性正相关，当r=一l时两个变量完全线性负相关，当7’=0时两个变量之间完全不存在线性相关性。本研究通过自助法多次采样计算相关系数r值，并给出显著概率p。本文还用到中介关系分析[223】，使用中介变量(IQ)考察独立变量(内在连接网络时间模式)和依赖变量(临床评分)之间的关系。3．2．4智商分组根据智商高低，对儿童注意缺陷与多动症组的数据重新进行分组，考察患者智商高低与内在连接网络活动强弱的关系。根据现有的研究，虽然智力分组标准有待讨论，但可以采取截断值的方法做初步的分析f22l】，智商高低分组的标准是将儿童患者组内所有的智力得分之和取平均，用平均智力作为截断值(IQ=107)，低于平均智力水平的儿童纳入低智力水平组，高于平均智力水平的儿童归为高智力水平组，智力水平分组信息如表33。智力的分值是VerbalIQ和PerfonnanceIQ的总和。表3．3高低智商儿童患者被试的年龄和性别48 第三章基于内在连接网络时间模式的多动症脑机制研究3．3结果3．3．1患者与正常人的内在连接网络时间模式的差异图3．2显示，成人注意缺陷与多动症患者的内在连接网络时间模式存在异常，成人注意缺陷与多动症患者的内在连接网络的复杂性和低频振幅是增强的(p<0．05)，这些网络包括中级视觉网络、高级视觉网络、自我参照网络、小脑网络、后侧默认网络、背侧注意网络、颞叶网络、皮层下网络、前侧默认网络、感知网络、执行功能、语言网络、听觉网络和工作记忆网络，特别是后侧默认网络的低频振幅表现为增强(T=2．2，p=0．023)，而后侧默认网络的复杂性并未异常。儿童注意缺陷与多动症患者的内在连接网络时间模式存在异常，默认网络、小脑网络以及执行控制等脑网络的活动增强。图3．2患者与正常人的内在连接网络时间模式的差异。A：成人，B：儿童3．3．2智力水平高低的儿童患者的内在连接网络时间模式的差异图3．3显示，智力水平高低不同的患者的内在连接网络时间模式存在异常，智力水平高的患者的脑网络活动水平偏低，包括中级和高级视觉网络、默认网络、小脑网络、49■垦同㈠㈠㈠川圉一●圉同㈠㈠㈠川崮iEF熨EF封AwsRTD咋蚱兰；BwsRTD咋兰；AHAH 东南大学博士学位论文额顶网络、背侧注意网络、颞叶网络、皮下网络、知觉特异网络、核心网络、执行控制网络、听觉网络和工作记忆网络。通过相关分析发现，患者的高级视觉网络、默认网络、小脑网络、额顶网络、背侧注意网络、知觉特异网络、核心网络、执行控制网络、听觉网络和工作记忆网络的时变模式和智力显著负相关。图3．3高智力水平vs低智力水平患者的内在连接网络时间模式差异。A：差异T值，B：相关系数r值3．3-3内在连接网络时间模式与行为学的关系图3．4显示，成人注意缺陷与多动症患者的内在连接网络的时间模式与注意缺陷指标显著正相关，包括初级视觉网络、高级视觉网络、默认网络、额顶网络、核心网络和执行功能网络，相关系数分析显示，成人注意缺陷与多动症患者默认网络的低频振幅和注意缺陷指标显著正相关(r=0．4，p=0．029)。儿童注意缺陷与多动症患者的内在连接网络的时间模式与注意缺陷指标显著正相关，包括白质网络、默认网络、背侧注意网络、知觉特异网络等。图3．5显示，成人注意缺陷与多动症患者的内在连接网络的时间模式与过动指标几乎不相关。儿童注意缺陷与多动症患者的内在连接网络的时间模式与过动指标显著正相关，包括初级视觉网络、高级视觉网络、默认网络、小脑网络、背侧注意网络、皮层50EF卦AwsRTD旺咋叭AH8642il，∞嘶叫雌。加一 第三章基于内在连接网络时间模式的多动症脑机制研究图3．4患者的内在连接网络时间模式与注意缺陷指标的相关系数。A：成人，B：儿童下网络和知觉特异网络等。3．3．4智力对内在连接网络时间模式与行为学的中介关系图3．6显示智力对内在连接网络时间模式与行为学的中介关系，表3．4显示智力与内在连接网络和注意缺陷的中介关系，结果对高级视觉网络、默认网络、小脑网络、背侧注意网络和知觉特异网络有中介关系，表3．5显示智力与内在连接网络和过动指标的中介关系，结果对高级视觉网络、默认网络、小脑网络、背侧注意网络和知觉特异网络有中介关系。3．4讨论本研究首次从大尺度脑网络(内在连接网络)的时变微状态角度探索注意缺陷与多动症的脑机制，分析了两组数据(成人组和儿童组)，首次应用自助法重采样技术，对重采样的样本进行统计分析，发现了注意缺陷与多动症患者的内在连接网络的时变模式比正常人的时变模式表现为增强，在成人组的数据显得尤为明显，成人注意缺陷与51 东南大学博士学位论文图3．5患者的内在连接网络时间模式与过动指标的相关系数。A：成人，B：儿童图3．6智力对内在连接网络时间模式与行为学的中介关系。521O．80．6O．4O．20—0．2一O．4—0．6—0．8—11O．80．6O．40．2O一0．2一O．4—0．6一O．8—1 第三章基于内在连接网络时间模式的多动症脑机制研究表3．4智力、脑网络、注意缺陷评分之间的中介关系表3．5智力、脑网络、过动评分之间的中介关系多动症患者的近20个内在连接网络的时间模式存在异常，成人与儿童患者的默认网络的低频振幅和行为学评分存在一定的关系。儿童多动症患者的感觉特异网络、听觉网络以及工作记忆网络与智力显著相关。视觉网络主要有视觉皮层和中部颞叶皮层组成，可细分为初级、中级、高级三个视觉网络。视觉皮层的部分脑区和注意网络相关，一般认为枕叶和背侧注意网络存在交互机制，而注意缺陷与多动症患者又存在忽视外部刺激的症状，已经有报道发现了该病症的初级觉皮层的体积减小，功能成像的研究也发现成人注意缺陷与多动症的枕叶在执行工作记忆以及注意任务时呈现高激活【145】，最近的研究还发现该病症患者的视觉区的小世界网络节点效能是减弱的[”2】。我们的结果发现成人患者的三个视觉网络均存在异常，而中级视觉网络和高级视觉网络的时变复杂度和低频振幅都是增强的，这一点与以前的基于功能连接强度的研究是一致的【145，2241。小脑网络主要有小脑组织构成。与正常人相比，小脑网络在注意缺陷与多动症的活动模式存在改变，基于结构像的研究发现注意缺陷与多动症的小脑体积是减小的【112】，基于静息态功能磁共振成像的研究发现注意缺陷与多动症的双侧小脑的低频振幅(ALFF)是增强的【28】，研究还发现注意缺陷与多动症的壳核和小脑之间的功能连接是减弱的【”1】，许多研究也发现小脑的体素特征在注意缺陷与多动症判别分析中具有很高的代表性[146，153】，基于扩散张量成像的研究发现注意缺陷与多动症患者的小脑水分子各向异性(FA)是减弱的【118，225】，基于局部一致性的研究发现注意缺陷与多动症的额叶．纹状体．小脑回路的大脑活动是减弱的【226】。我们的结果发现了成人和儿童多动症患者的小脑网络的时变模式的复杂性和低频振荡性是增强的，由于我们的测量反映的是小53 东南大学博士学位论文脑网络的整体大尺度活动信息，因此测量出的小脑异常脑机制和前人研究的结果是一致的，特别是该病症小脑网络的时变低频振幅是增强的，这一点和基于体素的低频振幅的研究结果完全一致【28】。感觉运动网络主要包括初级运动区、感觉运动皮层以及次级运动感觉皮层【43】。感觉运动网络是第一个运用功能磁共振技术发现的静息态网络【4]，和行动．执行以及知觉．躯体觉有很强的联系f43】。注意缺陷与多动症感觉运动系统存在异常[224，227】，研究发现注意缺陷与多动症儿童的感觉运动皮层的低频振幅发生改变【28，126】，该病症的额叶．纹状体．丘脑回路异常也和感觉运动的脑区活动相关，这可能造成了患者的过动行为【131】，注意缺陷的脑损伤的患者进行选择反应时任务(choicereactiontimetask)时，运动区激活，这说明了注意缺陷可能和运动区的过度活跃有一定的关系【2281。额顶网络的组成部分包含的额叶顶叶脑区有：侧额极、前扣带皮层、背外侧前额叶皮层、前额叶皮层、前脑岛、壳核以及双侧顶叶【1451。一般认为额顶网络分为左右两个偏侧化网络，呈现出左右镜像对称的模式，ICNll是右偏侧化网络，该网络参与了语言和认知过程，如感知．躯体感觉．疼痛等过程，因为此网络和脑岛相判43】，ICN8是左偏侧化网络，该网络和语言认知过程密切相关，因为此网络和Broca以及W色micke区相关【43]，这两个网络又被认为和执行控制回路有关，因为它决定目标导向的执行过程，并将外部信息整合为内部的意义【1451。注意缺陷与多动症患者的这两个网络的异常与注意缺陷的症状是相符的j工作记忆网络由前额叶皮层、中央前回、顶下小叶以及扣带皮层等组成【138】，这个网络的解剖位置覆盖了两个偏侧化额顶网络，因此有时也将左右额顶网络归为工作记忆网络【1941。注意缺陷与多动症儿童患者在执行工作记忆任务时，工作记忆网络并未调节大脑活动，表现出比对照组较少的激活脑区【138】，有研究发现两个额顶叶网络和注意缺陷与多动症患者的工作记忆正相关，而默认网络和患者的工作记忆负相关【225】，在执行工作记忆任务时，患者的额顶网络明显失活【2241。这一点和我们的结果一致，因为工作记忆网络由额叶和项叶脑区组成，过度的静息态工作记忆网络的活动导致患者异常的执行功能。背侧注意网络也是研究的重点，因为注意缺陷和多动症是一组和注意缺陷相关的病症。背侧注意网络包括顶间沟和额叶眼区，这些脑区参与了注意转移以及空间注意控制等过程，起到调节目标导向、自上而下的执行控制过程，特别是可以在视觉注意过程中调节注意方向[1451。现有的研究发现注意缺陷与多动症患者的背侧注意网络在进行执行和响应抑制任务时，双侧顶叶区域活动下降，同时伴随运动区的活动下降，后续的研究也发现注意缺陷与多动症患者在执行响应抑制任务时，顶叶脑区显示出更大的激活，该病症患者的背侧注意网络的活动模式是异常的，这一点也被工作记忆和注意任务等研究证实【145】。我们的结果显示成人患者的背侧注意网络的时间模式是增强的，从注意网络的大尺度网络时变微状态角度反映了该病症的异常注意机制。默认网络包含两个大脑连接枢纽：前内侧前额叶皮层和后扣带皮层【9】，此外还包括背内侧前额叶和内侧颞叶等成分【1611。默认网络反映了大脑在静息状态下的基本活动模式，与自我参照、自我映射等基本的心理活动相关，其异常模式也和多种脑疾病相关【1861。研究发现注意缺陷与多动症患者的楔前叶和默认网络的其他节点的相关性显著54 第三章基于内在连接网络时间模式的多动症脑机制研究降低，由于和楔前叶相关的脑区都具有高级认知功能，包括前额叶、丘脑、纹状体等脑区，由此导致了患者执行功能的异制142】，研究发现默认网络的前后两个节点前内侧前额叶皮层和楔前叶的功能连接降低，这种机制也许可以解释该病症的工作记忆的异常【1031。基于脑损伤的研究也发现，受外伤的大脑的默认网络的楔前叶和后扣带皮层的激活增强，并引发注意缺陷问题【228】，值得一提的是，此研究是基于双回归的默认网络空间模式研究，而我们基于默认网络时变模式的研究发现了同样的现象，因此，注意缺陷与多动症患者的默认网络的时间动态变化模式和空间活动都是增强的。执行控制网络主要由内侧额叶、前扣带皮层和前旁扣带回皮质等组成【43】。我们发现注意缺陷与多动症患者的执行功能网络的活跃程度是增强的，由此带来较差的临床评分，研究发现患者的行为抑制得分(stopsignalreactiontime，SSRT)和右丘脑与前扣带回之间的连接是正相关的，并且显著增强【139】，研究发现较高的静息压力反射敏感性体现出较差的工作记忆任务相关的执行功能【”o】，基于结构像的研究发现患者的执行功能和注意网络的相关脑区的皮层厚度是减小的【113】，研究发现注意缺陷与多动症患者的执行功能(关于工作记忆以及计划性的测量)对其社会行为有中介作用，有社会行为问题和没有社会行为问题的青少年患者的注意缺陷与多动症状强度没有显著差异，但是没有社会行为问题的患者在工作记忆、计划性以及响应抑制等执行功能测量中有较好的表现【2231。注意缺陷与多动症患者的智力与默认网络、听觉网络和工作记忆等网络存在一定的关系。有报道指出高智力水平的注意缺陷与多动症患者的执行功能呈现出显著的损伤【229】，高智力水平患者在进行执行功能测试时有较差的表现【230】，研究发现注意缺陷与多动症患者智力在大脑和小脑体积上有主效应，智力与大脑灰质体积、白质各项异性指数以及平均皮层厚度有交互效应，对照组的智力和灰质体积以及整体各项异性指标正相关，而这种相关在疾病组中并未出现，相反地，疾病组的智力和大脑皮层平均厚度负相关，而这种相关在对照组中未出现【22l】，这项研究还发现，低智力水平的患者的皮层厚度发育延迟了，这些皮层厚度发育迟缓的脑区包括左额下回和右背外侧前额叶皮层【22¨。最新的基于动物实验的研究指出，内耳的功能缺失和过动行为有关【23l】，而前庭系统和听觉有关，我们的研究发现注意缺陷与多动症儿童患者的听觉网络的时间模式是和智力水平负相关的，这可能从另一个角度解释了注意缺陷与多动症患者的脑机制。有报道指出，相对于普通智力水平的患者，高智力水平的注意缺陷与多动患者可以取得较高的成就，因为该病症和创造力、灵敏性等积极的思维方式相关【232】，因此研究不同智力水平的患者的脑机制有着潜在的价值。我们的研究发现高智力水平的注意缺陷与多动症患者的脑网络活动水平要比普通智力水平的患者低，考虑到正常人的脑网络活跃程度要比多动症患者的低，说明智力可能是一种中介脑网络活动的因素，图3．6的结果也证实了这一点。对比成人组和儿童组的结果显示，儿童注意缺陷与多动症的脑功能并未出现大规模的异常模式。一方面，结果说明儿童的大脑处在发育期，呈现多样性的特点；另一方面，结果说明注意缺陷与多动症是一种退行性疾病，因此造成了成人注意缺陷与多动症患者的脑网络存在大规模异常，己经有报道指出大约有47．8％成人注意缺陷与多动症患者容易发展为路易体(Le、Ⅳybody)型老年痴呆【233】，但是未有脑影像数据的支持，55 东南大学博士学位论文我们的结果可能很好的解释了这一现象的脑机制，因为成人患者的绝大部分脑网络存在异常。干预研究显示，成人注意缺陷与多动症患者通过训练，大脑皮层厚度发生明显改变，并伴随注意力的改善【234】，这也从一定角度说明注意缺陷与多动症患者的早期治疗是很有必要的，因为我们的结果发现，在没有干预的情况下，随着病症的发展，成人患者的脑网络活动将发生大规模的显著改变。本研究还发现基于ALFF的内在连接网络时间模式容易被检验出差异，说明ALFF对注意缺陷与多动症是敏感。然而，基于池FF的内在连接时间网络模式很难检测出差异网络，这一点和以前的研究报道相符，在大脑灰质中，fALFF的重测信度要低于ALFF，这说明AFLL在检测脑网络动态活动时比fALFF要更敏感【67】。同样地，基于Hurst指数的内在连接网络时变模式也较难检测出差异网络，这一点和fALFF类似，因为这两者均是基于分形维度的测量指标，而分形维度的测量指标是分段计算的，往往需要较长的时间序列(1000个左右的采样点)【7l】，这一点是普通标准EPI采样序列所做不到的，本研究采集的数据是基于标准EPI序列，若想分析基于Husrrt指数和fALFF的内在连接网络的时间模式，可在后续的研究中采用multi．band等高速EPI序列。本研究的优势和贡献是：1)为从大尺度空间独立脑网络的时变模式在疾病中的研究提供了新的途径【2，202，2351237】；2)提取了时间分辨率达到EPI序列采样率水平的内在连接网络的时间动态变化序列；3)将自助法重采样技术应用到统计分析中，一定程度上缓解了小样本的问题，节约了实验成本；4)单变量的内在连接网络时变模式使得相关分析、回归分析、中介分析成为现实，降低了计算成本；5)发现了多动症患者的内在连接网络时变模式是和智力显著相关的。本研究尚有几项待改进的地方：1)由于考虑了扫描参数、人群、性别及疾病亚型等因素，本研究使用的样本量有限，本研究希望在将来可以扩大样本量，分析多中心采集的数据，特别是针对中国儿童数据的统计分析；2)由于考虑了样本数以及亚型，本研究仅分析了混合型注意缺陷与多动症的脑网络差异，本研究希望在将来能够全面分析该病症的各种亚型；3)由于考虑了样本数以及性别，在儿童样本中，本研究仅分析了男性患者的脑网络差异，本研究希望在将来分析女孩多动症患者的脑机制，并考虑样本的男女比例；4)基于熵的时间模式只能反映时间信号的动态属性，不能反映时间信号的变化过程，但是Hurst指数等可以反映时间信号的记忆效应，可以进一步探索某些熵和Hurst指数之间的关系；5)作为一种原创方法的首次应用研究，本研究仅做了简单的相关系数分析，经典的Pearson相关系数考察的是两个变量之间的线性相关性，相关系数不显著的两个变量也有可能存在非线性的相互关系，因此可以考虑使用非线性回归等统计分析技术。另外，将来可以进行多元回归分析、判别分析等高级统计分析。本研究的结论是，注意缺陷与多动症是一种脑网络退行性疾病，成人患者的脑网络活动存在大规模异常，该病症患者的内在连接网络的时变模式是增强的，该病症的多个内在连接网络的时变模式和注意缺陷指标显著相关，而和过动指标的相关性较少，该病症的默认网络的低频振幅和注意缺陷指标正相关。儿童患者的默认网络、感知特异性网络、听觉网络和工作记忆网络随着智力升高反而减弱，从一个角度说明注意缺陷与多动症患者的智力对脑网络活动以及外在行为存在一定的中介关系。56 第三章基于内在连接网络时间模式的多动症脑机制研究3．5本章附录3．5．1附录1：行为量表缩写ScheduleofAfrectiveDisordersandSchizophreniaforChildren—PresentandLifetimeVersion(I_Ca)．一日CNetWOrk—WiSeALFF图3．7注意缺陷与多动症成人默认网络低频振幅与注意缺陷指标的关系p=0．6，p=0．06)3．5．3附录3：儿童患者默认网络低频振幅与行为学的关系图3．9，图3．10，和图3．1l显示了注意缺陷与多动症儿童默认网络低频振幅与行为学的线性回归关系。其中，相关系数r值使用标准Pearson相关系数计算得出。57 东南大学博士学位论文①>∽：△ELa)△X工0．20．30．40．50．6NetwOrk—WiSeALFF图3．8注意缺陷与多动症成人默认网络低频振幅与过动指标的关系p=一0．09，p=0．7)①>■_Ca)■__亿CNetwOrk—wiSeALFF图3．9注意缺陷与多动症儿童默认网络低频振幅与注意缺陷指标的关系p=0．35，p=0．04)58 第三章基于内在连接网络时间模式的多动症脑机制研究a)>C疗了△Ej-。①△X工0．30．40．5O．60．70。8NetWOrk—WiSeALFF图3．10注意缺陷与多动症儿童默认网络低频振幅与过动指标的关系p=0．27，p=0．1)NetWOrk—WiSeALFF图3．1l注意缺陷与多动症儿童默认网络低频振幅与IQ的关系O=一0．3，p=0．07)59 东南大学博士学位论文60 4．1简介第四章基于局部一致性的多动症判别分析注意缺陷与多动症(ADHD)是一组和年龄不相符的过动、自制力弱和注意缺陷的综合症，《精神疾病诊断与统计手册》第四版(DSM．IV)有着明确的定义【104]。该病症的病情随着年龄发展而迁移，一般从儿童期发病，有可能发展到成人阶段，并且根据患者的行为和认知的不同可划分为不同的亚型【199】。在美国，大约5．10％的学龄儿童和4％的成年人为此疾病困扰【1061。基于结构像磁共振的研究发现，注意缺陷与多动症患者的体素形态学【115】和表面形态掣113】都存在异常，体积减小fll5】和皮层厚度变澍113】，患者的双侧前额叶、前扣带皮层、壳核、顶下小叶、小脑以及其他与注意和执行功能有关的脑区均发现了统计差异【113，115】，扩散张量成像也发现了患者的左下纵纤维束、扣带回、胼胝体、前运动皮层、左侧小脑、内囊、基底节和丘脑等存在异常【118，120，238】。近年来，静息态功能磁共振引发了大量的研究兴趣，研究者发现，人脑在无任务和外界输入刺激的静息状态下，存在低频振荡的属性【4】。在各种静息态测量指标中，局部一致性(Regionalhomogenei够，ReHo)是一种广泛使用的指标，并已经运用到神经科学研究领域陇146，239】，局部一致性测量的是一个体素局部区域的信号活跃程度的一致性【281。各种静息态测量指标发现了注意缺陷与多动症患者的感觉运动皮层、小脑、前扣带皮层、脑干、默认网络以及相关脑区存在异常【28，103，142，1461。除了运用大量的统计方法分析注意缺陷与多动症患者的脑结构和脑功能异常，最近的许多研究关注于注意缺陷与多动症的判别分析。1000人功能连接组计划和ADHD．200项引109】提供了成人和儿童注意缺陷与多动症患者的静息态功能磁共振数据和结构像数据，为基于脑影像的判别模型提供了数据来源。判别模型可以为每个被试提供诊断信息，同时评测该疾病的最优脑体素判别模式，与传统的统计分析T检验不同，判别分析综合考虑了各个体素之间的关系，是一种多变量分析技术【240】，因此提供了比组水平的分析结果更多的有用信息【86，1461。在脑疾病数据挖掘和判别分析方面，有研究者成功的运用四个分类器建立了基于脑皮层厚度的孤独症儿童的预测模型【240】，判别分析也被运用到其他的脑神经系统的相关疾病中，如精神疾病【96】，Alzheimer疾病【78】和非常轻度的老年痴呆型2411。在注意缺陷与多动症判别分析研究方面，国内学者将fisher判别分析结合主成分降维技术运用到注意缺陷与多动症的分类研究中，从20个样本中(9个注意缺陷与多动症患者和11个正常对照)，获得了85％的准确率和78％的敏感度【146】，然而，该模型需要复杂的数据计算，因为需要计算几万个特征的相关系数矩阵，在此超大矩阵上计算特征向量，从而实现主成分分解降维，因此需要大量的计算资源。61 东南大学博士学位论文一般来说，特征处理包含两个方面：特征降维和特征选抖86]，目前很少有研究关注如何用特征选择技术来计算注意缺陷与多动症的最优判别模式。根据现有的研究，我们假设注意缺陷与多动症患者可能拥有特殊的局部一致性活动模式，并且这种特殊的局部一致性活动模式可以通过特征选择和判别分析来计算得到。为了检验我们的假设，我们使用静息态功能磁共振数据来计算患者和正常被试的局部一致性。首先，我们使用T检验来统计分析训练集中的被试脑灰质中的局部一致性的显著性差异，将体素按照p值从小到大的顺序进行排序。接着，使用一个循环来选择这些排序好的体素的局部一致性值。然后，将选择的特征送入线性支持向量机。最后，根据支持向量机给出的性能曲线，选择最大分类准确率的峰值来提取注意缺陷与多动症的局部一致性最优判别特征。4．2方法4．2．1实验被试所有被试的的静息态功能磁共振数据和结构像磁共振数据均从1000人功能连接组项目网站下载(http：／／www．nitrc．org／projects／士con1000)。此组数据是一组公共分享数据，无使用权的限制。本研究用的两组被试经过年龄和性别匹配，包括23位注意缺陷与多动症患者(18位男性，平均年龄35．14士9．75)和23位正常对照被试(18位男性，平均年龄32．04士9．23)。患者满足混合型注意缺陷与多动症的临床诊断标准【103】。所有被试均签署了纽约大学和纽约大学医学院伦理委员会的知情同意书【103】。详细被试信息见第三章和表4．1。由于公开信息有限，我们仅获得了病人的注意缺陷与过动评分【242】(ADHD．RS评分)。表4．1AD皿和正常人的被试年龄和性别静息态功能磁共振数据通过SiemensAlle蓼a3．0Tesla扫描仪采集。每个被试的静息态功能磁共振数据包括192个时间点(重复时间TR=2000ms；回波时间TE=25ms；反转角flipangle=900；39层；层厚lmm；扫描矩阵matrix=64×64；视野FOV=192mm：体素大小=3mm×3mm)，每个被试还采集了T1加权磁化梯度回波序列(MPRAGE)的高清晰结构像(重复时间TR=2500ms；回波时间TE=4．35ms；弛豫时间T1=900ms；反转角nipangle=80；176层，视野FOV=256mm)。在扫描时，所有被试被要求保持睁眼和放松，同时屏幕呈现“Rclax”这一单词【1031。62 第四章基于局部一致性的多动症判别分析4．2。2数据预处理所有被试的结构像数据经过分割后，线性配准到标准MNI脑空间。静息态功能磁共振的数据通过以下步骤处理：(1)去除前4个体数据；(2)扫描切片间信号加窗处理；(3)去除头动；(4)将功能像数据配准到对应的结构像，空间分辨率为4mm×4nun×4mm；(5)去除全脑信号、白质信号、脑脊液信号和头动信号等，同时去除线性漂移；(6)带通滤波到0．009．0．08Hz；(7)使用6mmFW蹦高斯核函数对数据做平滑处理。所有被试的头动要求旋转小于30，平移小于3mm【1031。数据处理流程使用NeuroBureau提供的Athena数据处理脚本进行处理(neurobureau．projects．nitrc．org)，所用软件为AFM(afni．nimh．nill．gov／afni)和FSL4．1．9(www．fmrib．ox．ac．uk／fsl／)。4．2．3局部一致性局部一致性已经被广泛的应用到静息态功能磁共振研究中【4l，146】。局部一致性反映的是每个体素与周围近邻体素活跃程度相似性的一种测量参数。局部一直性的计算基于这样的理论，当人脑在静息或任务状态下，激活脑区所包含的体素具有很高的时间一致性【1461。局部一致性是通过计算近邻体素的肯德尔和谐系数得到的【41】，某个体素的局部一致性的取值反映了该体素和近邻体素的时问活动的同步性【1461。4．2．4判别分析为了寻找最优的局部一致性判别模式，首先用留一验证法将数据分为46对训练集和测试集[146，2431。留一验证法的原理如下，首先从原始数据集中任意提取一个被试作为测试数据，将剩下的被试作为训练集，这个过程重复46次提取每个被试，得到了最终的46对训练集(45个被试)和测试集(1个被试)。留一验证法是K折交叉验证的一种特殊形式，在此研究中K=46。针对每个训练集，本研究使用的特征选择过程如下：首先，提取每个被试全脑灰质的局部一致性值作为原始特征，本文使用标准脑模板(anatomicalautomaticlabeling，AAL)来提取灰质特征准备留一交叉验证；接着，对每个训练集进行T检验，将得到的p值按照从小到大的顺序排列成一维数组，同时得到每个对应体素的局部一致性值在排序数组中的位置，保留前8000个p值对应的局部一致性值作为特征选择原始输入；然后，使用一个循环，间隔步长100分别提取训练集和测试集的前100×i个体素的局部一致性值，此循环一共执行80次；执行完特征选择后，针对每组训练集和测试集，将这80对原始特征送入分类器，后续的分类器将产生80个点组成的分类准确率曲线，每个点对应每一步特征选择过程。图4．1显示了特征选择的详细过程。在每一步特征选择后，支持向量机的序列最小优化算法(SMO)被用于训练和测试选择后的局部一致性特征。序列最小优化算法是一种快速迭代算法，可以有效地解决支持向量机中的最优化问题，该算法将支持向量机中的优化问题分解为最小的子问题，然后分别解决【244】。序列最小优化算法显著地改良了支持向量机的计算时间，另外，序列63 东南大学博士学位论文N-1trainingsubjects1testingsubjectI．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯．．J图4．1特征选择过程最小优化算法对线性支持向量机最有效，最小序列优化算法对非线性支持向量机的计算时间要慢于线性支持向量机的计算时间，因为支持向量机的计算时间和核函数有关【244】。在本研究中，我们使用序列最小优化算法来分析线性支持向量机，调用了wEKA这一被广泛使用的机器学习软件包【240】(http：／／wWW．cs．waikato．ac．nz／ml／weka／)，计算过程中的特征加权参数叫可以反映线性支持向量机的超平面向量【243】，每个特征加权参数伽反映了该特征对线性支持向量机的贡献大小【243】。在本研究中，特征加权参数Ⅲ大于0时，说明注意缺陷与多动症患者对应体素的局部一致性的活跃程度要高于正常对照被试；特征加权参数叫小于0时，说明注意缺陷与多动症患者对应体素的局部一致性的活跃程度要低于正常对照被试。为了深入比较，我们还研究了特征加权参数叫的分布图。最后，我们用三个数值来评价基于序列最小优化算法分类器的性能：1)整体准确率，被正确判别的所有样本所占的比例；2)敏感度，被正确判别的所有患者所占的比 第四章基于局部一致性的多动症判别分析例；3)特异度，被正确判别的所有正常人所占的比例。4．2．5统计分析为了研究局部一致性与行为学的关系，我们使用Pearson相关系数分别统计分析了最优局部一致性与注意缺陷指标和过动指标的关系。4．3结果4．3．1最优判别模型图4．2显示了经过特征选择的分类器的性能(整体准确率，敏感度，特异度)，水平轴表示经过p值排序后的特征数。我们发现当原始特征选前6100．6800时，整体准曲率稳定在80％。在本研究中，我们选择了前6500个原始特征作为最优判别模式，当原始特征取前6500时，最优整体准确率，敏感度和特异度分别为80％，一87％和74％。Xo日-了oU《NumberOffeatures图4．2分类器性能瞌线图4．3显示了注意缺陷与多动症患者的若干个局部一致性发生改变的脑区，使用BrainNetviewer软件报割245]。图4．4显示了局部一致性判别权重叫的分布图。患者局部一致性增强的脑区大部分分布在大脑左半球，减少的脑区分布在大脑右半球，双侧枕叶和左前额叶局部一致性增强，右侧前额叶和顶叶局部一致性减弱，详细的激活脑区报告见表4．2和本章附录。总的来说，患者局部一致性发生改变的脑区包括基底节、脑岛、楔前叶、前后扣带皮层、丘脑和小脑等。65 东南大学博士学位论文表4．2注意缺陷与多动症患者局部一致性发生改变的脑区团块沟回／半球L／RaBAbMNI(x，y，z)。K8PeaI(叫。1右脑岛，右顶叶，右中央前回，右中央后回，右楔前叶2右额中回，右额上回3左顶叶，左中央前回，左中央后回，左楔前叶4左脑岛，左中央前回，左中央后回5右前扣带回，右壳核，右梭状回RLR4，6，7，13，40(64，4，38)335-0．00839，10，463，4，5，74，6，13(40，64，10)189(_24，一28，70)l48．0．0116．0．0058(_60，0，34)82-0．006(16，8，2)69一O．00526左右右前扣带回，左右壳核，L瓜6，8，9，10，46，47(-64，一8，38)989左右额中回，左右脑岛，左右梭状回，左右中央前回，左右颞中回，左右丘脑7左楔叶，左枕中回，左顶叶，L7，17，18，19，31(_72，一40，10)645左后扣带回，左楔前叶，左颞中回8右壳核，右梭状回，右脑岛，右R枕中回，右海马体，右顶叶，右后扣带回，右楔前叶，右颞中回，右丘脑9左额中回，左中央后回，左中L央前回10左右小脑顶部，左梭状回L爪11左梭状回，左颞中回L12右脑岛，右中央前回，右颞中R回13右梭状回，右枕中回R14右额中回，右中央前回R0．01160．015318，19，20，39(40，一28，一34)5110．01483，4，6(_8，一16，82)15lO．Oll720．2l13，22，4118，37，398，9(-20，一68，一18)150(一68，一20，一14)96(44，一8，30)89(64，～64，6)55(32，20，34)520．00570．00910．00750．01720．0049a左右脑。bBmdmannAreas。c团块内最大值体素的坐标。4团块内体素数。e团块内判别权重最大值。 第四章基于局部一致性的多动症判别分析蓬路一002W0·02图4．3注意缺陷与多动症最优局部一致性判别模式。红色：增强；蓝色：减弱图4．4局部一致性判别权重叫分布图。红色：增强；蓝色：减弱67∞：ILl矗一。之，-o-loDI-c了Z 东南大学博士学位论文一11磊。图4．5最优局部一致性与注意缺陷的相关系数。红色：增强：蓝色：减弱蓥b一11誊卜图4．6最优局部一致性与过动指标的相关系数。红色：增强；蓝色：减弱68 第四章基于局部一致性的多动症判别分析4．3．2患者的局部一致性异常模式与行为学的关系相关系数分析的结果显示，局部一致性和注意缺陷指标显著正相关(p<0．05)，包括双侧楔叶和楔前叶，如图4．5。局部一致性和过动指标指标显著负相关(p<0．05)，包括双侧脑岛和屏状体，如图4．6。4．4讨论在本研究中，我们通过特征选择和线性支持向量机来为注意缺陷与多动症建立最优局部一致性判别模型。我们的方法产生了80％的整体分类准确率和87％的敏感度。本研究尝试将固定步长基于p值排序的特征选择方法用于注意缺陷和多动症的判别分析，并使用WEKA内置的序列最小优化算法的支持向量机作为分类器。我们的研究结果说明基于序列最小优化算法的局部一致性判别分析可以发掘注意缺陷与多动症的异常脑功能模式，我们还发现基于p值排序的特征选择可以提高基于局部一致性的注意缺陷与多动症的分类准确率，本优化判别模型产生的87％的敏感度可以满足基于影像的判别分析。另外，总共有6个正常被试被误判为患者，74％的特异度可能是由于对照组的被试年龄差异造成的，因为有报道指出，随着年龄的增长，大脑的活动减弱【194】。从图4．4可以看出，大部分的判别权重分布在士5％o。图4．4的分布说明最优选择的局部一致性特征对基于序列最小优化算法的支持向量机的贡献是均匀的。图4．4的红色数量要多于蓝色，这说明注意缺陷与多动患者的脑活动大部分是增强的。本研究结果和以前的研究结果相符合，有报道发现患者的感觉相关脑区的活动是增强的[1271。线性支持向量机的一个优点是可以为疾病的深入研究提供神经生物学标记，而这些标记与基于T检验的差异不同，支持向量机发现的判别模式是基于多变量计算的，是综合考虑所有变量的结果【240，2461。现有的研究发现了注意缺陷与多动症患者的前后扣带皮层、基底节、脑岛、丘脑和小脑存在异制28，118，127，146】。这些异常脑区也在我们的基于线性分类器的判别研究结果中出现了，下文将详细介绍这些差异脑区。注意缺陷与多动症患者的扣带．楔前叶的功能是异常的【103】。我们也发现了类似的结果：表4．2的第7个团块和第8个团块的楔前叶和后扣带皮层的局部一致性活动增强，表4．2的第1个团块，第3个团块和第5个团块的楔前叶和后扣带皮层的局部一致性活动减弱，这可能和楔前叶和默认网络节点之间功能连接降低有关【103】，默认网络成分的异常局部一致性活动可能和工作记忆机制异常有关，而额叶和默认网络的异常脑活动可能和患者的注意缺陷有关【103】。楔前叶一般被认为是大脑活动的枢纽，最新的研究报道指出楔前叶的功能和视觉想象力等精神工作空间网络有关【247】。我们的结果还发现前额叶腹内侧皮层的局部一致性活动改变，前额叶腹内侧皮层也是默认网络的一个关键节点【16l】，也被认为是大脑活动的一个枢幺丑【9】，被认为和内省有关【186】，现有的研究也发现注意缺陷与多动症患者的前额叶腹内侧皮层的功能连接降低【1341。基底节与大脑的一些关键活动有关，特别是运动功能【131】。许多研究发现了注意缺陷与多动症患者的基底节的功能连接减弱[99】，有研究发现了患者的基底节体积减小【116】，还有研究发现患者基底节的中心度增强，可能和注意缺陷和多动症的大脑发育69 东南大学博士学位论文迟缓有关【99】。表4．2中第5，第6和第8个团块的部分功能异常可能是基底节的脑结构异常引起的。前扣带皮层和前脑岛构成了核心网络【95，2481。表4．2中的第l，第4，第8和第12个团块的部分功能异常和核心网络有关，可能参与了患者的注意力缺陷和容易分心等异常行为。表4．2第6个团块的显示丘脑异常，注意缺陷与多动症相关的研究也发现双侧丘脑的异常脑功能【146]，有报道指出丘脑是连接基底节和大脑的桥梁【238]，在注意任务实验中，患者的额叶．纹状体回路是通过丘脑调节的【238】，患者的丘脑和纹状体、海马以及前额叶的白质纤维连接也是降低的【238】。患者的小脑异常也被广泛报道，表4．2第10个团块增强的局部一致性脑活动可能是由于患者的小脑体积减小引起的【ll21。我们还研究了注意缺陷与多动症临床评分与最优局部一致性的关系。注意缺陷指标和局部一致性呈现显著正相关，而过动指标和局部一致性指标显著负相关。结果显示双侧楔叶和楔前叶的局部一致性与注意缺陷指标显著正相关，可能注意缺陷是患者的一个重要的临床表现指标【103】，我们的结果还显示双侧脑岛和屏状体与过动指标著负相关，这可能是因为注意缺陷与多动症患者的工作记忆和感觉运动整合功能与过动指标有关【1381。本研究的局限性之一是留一交叉验证是基于小样本的，ADHD．200【109]提供了上百个注意缺陷与多动症患者和正常被试，但是基于ADHD．200数据的分类准确率均较低，不同的分类准确率可能是由于人群或者扫描参数引起的，另外目前的研究大部分没有考虑性别和年龄的匹配，而注意缺陷与多动症患者是有性别差异的。另外一个局限性是特征选择过程没有考虑原始特征的空间连接关系，在本研究的最优局部一致性判别模式图中没有出现的体素可能仍然会对分类准确率有积极的贡献，基于贝叶斯算法的GAMMA软件考虑了3D大脑特征的空间关系【249】，值得本研究借鉴。还需要指出的是本研究仅研究了混合型注意缺陷与多动症患者，没有考虑其他亚型。我们将此优化模型应用到第三章儿童患者数据中，使用K均值聚类，得到了68％的准确率，敏感度为70％，特异度为65。7％；使用NavieBayesian分类器，得到了69，4％的分类准确率，敏感度为73％，特异度为65．7％，和现有的基于脑影像的儿童ADHD判别分析相比，我们的结果同时获得了较高的分类准确率和敏感度，优于ADHD．200的大部分分类结果【109】，说明本研究得到的局部一致性优化判别模式是可以较准确的反映注意缺陷与多动症的脑机制。我们要再次强调，本研究主要关注于患者全脑局部一致性的最优化判别模式，同时保持较高的分类准确率，这一优化判别模型仅为研究注意缺陷与多动症患者的脑机制提供辅助信息，而非取代现有的行为学诊断标准【1091。本研究的一个优点是，我们的特征选择过程是完全内置在交叉验证内的，因此分类器的结果是没有偏差的，分类器性能是可信的。我们的研究被试是基于年龄和性别匹配的，因此产生的最优化判别模式是可以具有代表性的。在将来的研究中，我们将深入分析AD皿．200数据和其他相关数据，计算低频振幅和内在连接网络等其他功能连接指标，同时将考虑亚型，智力和临床表现评分，使用新的特征选择方法和分类器【77，96，250，251]，寻找基于脑影像的注意缺陷与多动症的判别模式。总之，本部分研究基于局部一致性使用特征选择和支持向量机对注意缺陷与多动症患者和对照被试进行判别分析。结果显示本部分建立的最优判别模型可以挖掘注意缺70 第四章基于局部一致性的多动症判别分析陷与多动症的异常脑模式。4．5本章附录4．5．1附录l：局部一致性异常和临床注意缺陷指标相关的脑区列表为了研究局部一致性脑区与临床注意缺陷指标之间的关系，使用Pearson相关系数分析具有最优判别能力的局部一致性脑区与临床注意缺陷指标之间的线性相关性，结果见表4．3(prmmajordepression：abno册allymcreasedcon仃ibutions疗omsubgenuaIciIlguIatecortexandthaIamus【J】．BioIPsychia咄2007，62(5)：429-37．82LiB，LiuL，FristonKJ，eta1．A仃eatment-resiStantdeflaultmodesubneMork狐majordepression．[J】BiolPsychiany，20l3，74：4踮54．83LiuZ，XuC，XuYeta1．DecreaSedregionalhomo誉meit)，miIlSulaandcerebellum：aresting．state恻studympatientswit}lmajordepressionaIldsubjectsathi曲riskformajordepression．【J]．PSychia缸yRes，2010，182(3)：211—5．84zhangJ，wangJ，WuQ，eta1．DisnlptedbramcoIlIlectiV时net、)l，orksmdrug．naive，first-episodemajordepressivedisorder．【J】．BiolPsychia时，20ll，70(4)：334—42．85TaoH，GuoS，GeT，eta1．D印ressionullcouplesbraillhatecircuit-【J]．MolPsychiat吼2013，18：101一1186CraddockRC，HoltzheimerPE，HuXEeta1．Diseasestateprediction疳omrestiIlgstatef．吼ctionalconnectiVi够．叨．Ma印ResonMed，2009，62(6)：1619-1628．87ZengLL，ShenH，LiuL，eta1．UnSuperyisedclassi6cationofmajordepressjonusing硒ctionalcon-nectiV时MRJ．[J】．HlInBraillM印p，2013，DOI：10．1002／11bm．22278．88ZhangX，TokogluF，NegishiM，eta1．Socialnet、)I，orktheo巧appliedtorestm争state心缸Uconnectivitydatainmeidentificationofepil叩synetworkswimiteratiVefeatureselection．[J]．JNeurosciMethods，2011．199：129-39．89ZhangJ，ChengWW眦gZ，eta1．Pattemclassificationofl哪e．scale丘mctionalbramne似orks：iden．tificationofinfornlatiVeneuroiIIlagingmarkersforepilepsy．【J】．PloSOne，2012，7(5)：e36733．90SongM，DuH，WUN，eta1．ImpairedrestiIlg-statef由lctionaIirIte伊ationswitllmdef她ltmodenetworkofgeneralizedtonic—clonicseizurcs印il印sy．叨．PloSOne，2011，6(2)：e17294．86 东南大学博士学位论文9lZhangZ，LuG，ZhongYeta1．Impaireda‰ntionn咖orkiIltemporallobe印ilepsy：arestingFMRJ咖dy．[J】．NeurosciLett，2009，458(3)：97_101．92SkidmoreF，KoreIll【evychD，LiuYeta1．CorulectiV毋bramnet、)lrorksbasedonwaveletcorrelationanalysisiIlParkinson瓜Ⅱudata【J】．NeurosciLett，20ll，499：4’7_51．93BassettDS，NelsonBG，MuellerBA，eta1．Alteredrestingstatecomple妇t)，inscllizophrenia【J】．Neur0Image，2012，59(3)：2l96_2207．94KimDI，ManoachDS，MathalonDH，eta1．Dysregulationofwork协gmemo拶anddefault-modenet、)IrorksiIlschizophrel_liausitlgind印endentcomponent锄alysis，aflmIRNalldMCICsmdy．[J】．HurllBraillMapp，2009，30(11)：3795—811．95PalaniyappanL，LiddlePFDoesthesaliencenetworkplayacardmalrolempsychosis?Anemerginghypothesisofmsulardys矗mction．[J】．JPSycm纳叮Nel】rosci，2012，37：17--27．96ShenH，WangL，LiuYeta1．DiscriIIliIlatiVe孤alysisofrestiIlg—State劬ctionalcorulectiv时pattemsofschizophreniausillglowdimensionalembeddmgof心ⅡU．【J】．Neur0Image，2010，49(4)：31lO屯1．97ⅥmiteTEJosephVFrancisST，eta1．Abermtsaliencenetwork(bilateralillsula趾danteriorciIlgulatecorteX)coIlIlectiV时durillgmfo咖ationprocessillgillscllizopIlrenia．【J】．SchizophrRes，2010，123(2—31：105—15．98AndersonJS，NielsenJA，FroehlichAL，eta1．Functionalconnectiv时ma目eticreson锄ceiIllagiIlgclassificationofautism．【J】．Braill，201l，134(Pt12)：3739_3751．99DiMan证oA，ZuoXN，KellyC，eta1．Shared狮dDiStiIlctIn仃i11sicFuIlctionalNe时orkCen仃al时iIlAutismandAttention．Defici伽yperactivi够Disorder[J】．BiolPsychianM2013(8)：1一lO．100KonradK，Eicl(IlofrSB．Ist}leADHDbraillwireddi虢rently?AreviewonsnucturalandfImctionalco皿ectiV时访atlentiondeficith)rperactiV毋disorder．【J】．H啪BraillMapp，20lO，3l(6)：904-16．101LaiMC，LombardoMVChal(rabaniB，eta1．AsllifItor锄domnessofbrailloscillationsi11peoplewitllautism．[J】．BiolPsychiatry，2010，68(12)：1092．一1099．102WaShm舀onSD，GordonEM，BrarJ，eta1．Dysmanlrationoftlledefaultmodene帆orkmautism[J】H啪BraillMapp，2013，doi：10．1002mbm．22252．103CaStellanosFX，Ma刨liesDS，KellyC，eta1．CiIlgulate-precuneusinteractions：aneWlocuSofdys-劬ctioniIladuhattention-deficit／hyperactiVit)，disorder．[J】．BiolPSychianM2008，63(3)：332—7．104APA．DiagIloSticaIldstatisticalmaIlualofmentaldiS0rderS：DSM一ⅣTR．【J]．Springer"2000，4th：943105舡aoneSTVF，ErgeantJOS，Illbe唱CHG，eta1．TheworldwidepreValenceofAD皿：isitaIlAmerjcancondition?【J】．WorldPsychiatr)‘2003，2：104—13．106BiedeHnanJ．Attemion-defici仉1yperactiVi够disorder：aselectiVeoven，ieW．【J】．BiolPSychia缸y，2005，57(11)：1215-20．87 东南大学博士学位论文107BuddmgD，ChidekelD．ADHDandgiRedness：aneurocognitiVeconsiderationoftwiceexceptional-it)r[J】．ApplNeuropsycholChild，2012，1(2)：145—51．108AntshelKM．Attcntion_DeficitHyperactiVit)rDisorderiflthecontextofahigh协tellectualquo—tien垤iftedness[J】．DeVDisabilResReV，2008，14(4)：293_9．109MilhamM．FairD．nleADHD．200Consorti啪：AModeltoAdvancetheTranslationalPotentialofNeuroiIIlagmgiflCliIlicalNeuroscience．[J】．FrontSystNeurosci，2012，6：1—5．110KellyaMC，Ma唱uliesDS，CastellanosFx．RecentadVaJlcesiIlstmctIlralandflmctionalbrainimagillgstudiesofattention_deficit佃憎eractiVi够disorder．[J】．CurrPSychiatryR印，2007，9：40l一7．1llPerlovE，PhilipsenA，TebartzvaIlElstL，eta1．Hippocampusand锄ygdalamo巾h0109y血adultswitllattention-deficithyperactiVi够disorder．[J】．JPsycmahyNellrosci，2008，33(6)：509一l5．112MackieS，ShawP，LenrootR，eta1．Cerebellardevelopmentandclillicaloutcomemattentiondeflcithyperactiv时disorder．[J】．AmJPsychia缸y，2007，164(4)：647_55．113Mal(risN，BiedemanJ，、hleraEM，eta1．CorticalminningoftheattentionandeXecutiVe‰ctionne似orksmadultswichattention-deficit脚peractiV毋msorder．叨．CerebCortex，2007，17(6)：1364-75．114AmicoF，StauberJ，KoutsoulerisN，eta1．Anteriorcillgulatecortex黟aymatterabnomalitiesinadultswithattentiondeficithyperactivi够disorder：aVoxel-basedmorphometwstudy．【J】．Psychiat巧Res，201l，19l：3l-5，115SeidmaIlLJ，Biede锄a11J，LiangL，eta1．Graymatteralterationsinadultswimattention·deficit／11yperactiv毋disorderidentifiedbyVoxelbasedmo印home仃y．【J】．BiolPSychia咄20ll，69(9)：857—66．116QiuA，CrocettiD，AdlerM，eta1．BasalgangliavoluIIleaIldsh印einchildrenwithattentiondeficithyperactiv时disorder．[J】．AmJPsychia时，2009，166：74_82．117ShawP，MalekM，WatsonB，eta1．DeVelopmentofconicalsllrfaceareaandg)，rificationinanention．defici哪peractivi够disorder．【J】．Bi01Psychiat吼2012，72(3)：19l—7．1l8AshtariM，K啪raS，BhaSkarSL，eta1．Atcention-defici讹yperactiVitydisorder：aprelinlinarydifmsiontensoriInagingstudy．mBiolPsychia咄2005，57(5)：448_55．119deZeeuwP，MandlRCWjHulsho仃PolHE，eta1．Decreased丘orltoStriatalmicrostmcturalorganizationinattentiondeficit／llyperactivnydisorder．【J】．H啪BrainMapp，2012，33(8)：1941—51．120KoIlradA，DielerltheisTF，MasriDE，eta1．Whitematterabno珊alitiesaIldtheirirIlpactonatcentionalperfomaIlceifla“hanentionIdeficMlyperactiV时disorder．【J】．El】rArchPSychia虹yClinNeurosci，2012，262：35l-60．12lCorteseS，ImperatiD，zhouJ，eta1．硫iteMatterAIterationsat33-YearFollow-UpinAdultswithChildlloodAttention-Defici仉{yperactiV时Disorder．【J]．BiolPSyc}ljany，2013，74(8)：59l一598．88 东南大学博士学位论文122KiIIlBN，LeeJS，ShiIlMS，eta1．Regionalcerebralpe晌sionabnomalitiesinattentiondefici哪peractiv时disorder．Statisticalparametricmapp血ganalysis．[J]．EurmchPsychia缸yCliIlNeurosci，2002，252：219-25．123BushG，ValeraEM，SeidmanLJ．FullctionalnellroilIlag证gofattention-demit／11)，peractiV时disorder：areviewandsuggeSted血turedirections．【J】．BiolPsycmat阱2005，57(11)：1273—84．124WilsonTW，F瑚比enJD，Heillrichs—Grah锄E，eta1．BroadbaIldneurophysiologicalabno珊alitiesmmemedialpre丘ontalregionoftlledefault-modenetworkiIladultswithADHD．【J】．H岫BraillMapp，20ll，34(3)：566_74．125TiaIlL，JiangT"WangYeta1．Alteredrestmg-State劬ctionalcollnectiV时pattemsofant舐orciIlgu-latecortexiIladolescentswitllattentiondeficitIlyperactiVi妙disorder．[J】．NeurosciLett，2006，400(1-21：39．43．126YangH，WuQZ，GuoLT，eta1．AbnonnalspontalleousbrainactiVit)riIlmedication-na¨veADHDchildren：arestmgstateA缸Ustudy．[J】．NellI．osciLett，201l，502(2)：89--93．127TianL，JiaIlgT，LiangM，eta1．Erlllancedrest血哥statebraillactiVitiesiIlADHDpatients：a恻study．[J】．Bra证DeV，2008，30(5)：342-8．128HelpsSK，BroydSJ，JamesCJ，eta1．Aheredspont锄eouslow舭quencybraillactiV蚵mattentiondefici啦peractiVi锣disorder．[J】．BmiIlRes，2010，1322：13牛_43．129KeunePM，sch6nenbe唱M，wyckoffS，eta1．Frontalalpha—asymme妇拶maduhswitlla仕entiondeficithyperactiVit)rdisorder：replicationa11dSpecification．【J】．BiolPsychology，201l，87(2)：306一10．130Die打ichA，A1thausM，HarnIlanCa，eta1．BarorenexsensitiVitydurir培reStaIldexecutiVe矗mctioniIlgi11attention-deficit／11yperactiVit)rdisorder．The1RAILSstlldy．【J】．Bi01Psycholog％2012，90(3)：249_-57．13lCa0x，caoQ，Longx，eta1．Abno瑚alrestill分state矗mctionalcollllectiV时patt锄soft11eputa．men谊medication-na¨vechildrenwitIlattentionde6cithyperactiVit)rdisorder．【J】．BrainRes，2009，1303：195—206．132W啦L，ZhuC，HeYeta1．Alteredsmall-worldbraill劬ctionaln咖orksmchil出enwimattention-deficit／hyperactiVitydisorder．[J】．}IuInBramMapp，2009，30(2)：638—_49．133SatoJRHoeXterMQ，CastellanosXF，eta1．AbnomalBraillCoIlllectiV毋Panems洫AdultswimADHD：ACoherenceStudy．【J】．PloSOne，2012，7(9)：e45671．134SullL，CaoQ，LongX，eta1．Abnornlal劬ctionalcoIlIlectiV时be似eentlleanteriorciIlgulatealldt11edefaultmodenet、)lrorkmdmg-na¨veboysw汕attentiondeficithyperactiV畸disorder．[J】．Psychia仃yRes，2012，201(2)：120_7．135MillsKL，Bat}lulaD，DiaSTGC，eta1．Altcredcortico-striatal-mal锄iccoIlllectivi谚mrelationtospatialworkillgmemoryc印aci锣i11childrenwithAD皿．[J】．F如ntPSychiahy"2012，3：2．136SatoJ民1酞aIlaShiDY，HoexcerMQ，eta1．MeasuriI培ne觚ork’se咖pyirIADHD：Anewapproachtoinvestigateneuropsychia仃icdisorders【J】．Neur0Image，2013，77：44—51．89 东南大学博士学位论文l37SteVensMC，PhD，PearlsonGD，eta1．An伽Uaudito巧oddballstudyofcombmed—subt)rpeattentiondeficithyperactiVit)，disorder[J】．AmJPSychianM2007：l737—1749．138FaSsbenderC，SchweitzerJB，CortesCReta1．Wbrkingmemo巧mattentiondeficit哪peractiVitydisorderischaracterizedbyaIackofspecializationofbraill矗mction．[J]．PloSOne，2011，6(11)：e27240．139MennesM，、，egaPotlerN，KellyC，eta1．RestingstateRmctionalcoIlnectiVitycorrelatesofinhibitoDrcon仃olmchildrenwithattention—defici脚peractiV时disorder．阴．F伯mPsychia缸y，201l，2：83．140ChabemaudC，Me肌esM，KellyC，eta1．DiInensionalbrain．behaViorrelationshipsiIlchildrenwitha仕entioIl_defici泊yperactiV时disorder．[J】．BiolPsychia吼2012，7l(5)：43“2．14lSonuga-BarkeEJS，CaStellanosFX．Spontaneousattentionalnuctuationsmimpairedstatesandpatho-109icalconditioIlS：aneumbiolo西calhypomesis．[J]．BiobehaVReV，2007，31：977_86．142Udd血LQ，KellyaMC，BiswalBB，eta1．Ne晰orkhomogene时reVealsdecreasedne黟时ofde蠡lult-modenetworki11ADHD．[J】．JNeurosciMetIlods，2008，169：249_54．143FairDa，PoSnerJ，NagelBJ，eta1．A够picaldef如ltn咖orkcoIlIlectiV时i11youthwithattention-deficit／hyperactiVit)rdisorder-[J】．BiolPsychiatry，2010，68(12)：1084—-91．144HoekZemaE，CaHnonaS，Ramos—Qu的gaJA，eta1．An洫dependentcomponentsand缸lctionalcon-nectivityanalysisofrestingstate删datapointstoneuralnetworkdysregulationiIladultAD皿．【J】．HumBraillMapp，2013，DOI：10．1002／llbm．22250．145CastellanosFX，ProalE．La唱e-scalebraillsystemsinADHD：beyondthepre行ontal-striatalmodel．[J]TrendsCo弘Sci，2012，16：17-26．146ZhuCz，ZangYF，CaoQJ，eta1．FisherdiscrimiIlatiVeanalysisofrestmg—statebraill矗mctionforatcention-deficit／11yperactiVi够disorder．[J】．NeuroImage，2008，40：l10．-20．147DaiD，wallgJ，HuaJ，eta1．classificati叽ofADHDclliIdrenⅡlr．ou曲muniIIlodalmagneticreson舭ceiIIlagmg【J】．FrontSystNeumsci，2012，6：l_8．148E10yanA，MuschelliJ，NebelMB，eta1．AutomatedDia印osesofAttentionDeficitHyperactiVeDisorderUsmgMagneticResonanceIIIlagiIlgmFrontSystNeurosci，2012，6：61．149BrownMR，SidhuGS，GreillerR，eta1．ADHD一200GlobalCompetition：diagnosingADHDusiIlgpersonalcharacteristicdatacanoutperfomrestingstate△Ⅱumeasllrements【J]．FrontSystNeurosci，2012，6：69．150SatoJRHoeXterMQM，Fuj“aA，etaLEValuationofpan锄recognitionaIldf-eatureeXn．actionmetIlodsmADHDpredi“on【J】．FrontSystNeurosci，2012，6：1—14．15lChangCWjHoCC，ChenJHJ．ADHDclassificationbyate)(tllreanalysisofanatomicalbramMⅪdata[J】．FrontSystNeurosci，2012，6：66．152ColbyJB，RudieJD，BrownJa，eta1．IIlsightSintomultimodalimagillgclassificationofADHD．[J】FrontSystNeurOsci，2012，6：59．90 东南大学博士学位论文l53ChengW：JiX，ZhangJ，etaI．IndiVidualclassi丘cationofADHDpatientsbyinte黟atiIlgmultiscaleneuroiIIlagmgmarkersandadvancedpatt锄reco弘itiontecllIliques．【J】．FrontsystNeurosci，2012，6：58．154KapurS，PhillipsA，InselT．whyhasittakensolongforbiolo西calpsyclli哪，todeVelopclillicaltestsaIldwhattodoaboutit&queSt州．MolPSychiany’2012(12)：1_6．155D锄oiseauxJS，RomboutsSARB，BarkhofF，eta1．CoIlSistentrestiIl争Statenetworksacrosshealtllysubjects．【J]．ProcNatlAcadSciUSA，2006，103(37)：13848一13853．156Leix，zhaoz，chenH-Ex廿aversionisencodedbyscale-仔eedyn锄icsofde蠡lultmodene锕ork【J】NeuroInlage，20l3，74：52_57．157Marketts，weberB，Vo嘻G，eta1．Inn血sicComectiV时NeMorksa11dPersonal时：111etemper锄entdiIIlensionhanllavoida皿cemoderates劬ctionalcoImectiVi够iIltherestmgbraill．【J]．Nellroscience，2013，240：98—105．158BlautziI(J，KeeserD，B蹦nanA，eta1．Lon争ternltest．retestreliabilit)rofrestillg-statenet、)l，orksillh邑anhyelderlysubjectsandwim锄neSticmildco驴itiVe妇pailmentpatients．【J】．JAlZlleinlersDis，2012．34：741—754．159GuoCC，Kll曲F，ZhouJ，eta1．One-yeartest．reteStreliabil时of证血sicco眦ectiv时n咖ork删iIlolderadults．[J】．NeuroInlage，2012，6l：1471一1483．160wisnerKM，Atl埘G，LiIIlKO，eta1．Neurometricsof缸msiccoIulectiV时ne帆orksatrestuSmg蹦Rj：RetestreIiabili够a11dcross-Validationusingameta-leVelmethod．【J】．NeuroImage，2013，76：236_251．161RaichleME，MacLeodaM，SnyderaZ，etal_Ade蠡lultmodeofbraill缸1ction．明．ProcNatlAcadSciUSA，200l，98(2)：676-82．162RaichleME，SnyderAZ．Adefaultmodeofbraill矗mction：abriefhiStoryofaneVolViIlgidea．[J】．NeuroIIllage，2007，37：1083_90；discussion1097_9．163FraIlcoARPritchardA，CamounVD，eta1．Interraterandintemletllodreliabilityofdefauhmodene细orkselection．[J]．HumBraillMapp，2009，30(7)：2293-303．164Daubec王liesI，RouSsosE，嘲(erkarts，eta1．IIldependentcomponem狮alysisforbram删doesnotselectfori11dependence[J】．ProcNatlAcadSciUSA，2009，106(26)：10415—22．165TongYHockeLM，NickersonLD，eta1．EValuatmgt11ee腩ctsofsystemiclow丘equencyoscillationsmeasured协tIleperiphe巧ont11eindependentcomponenta11alysisresultSofreStingstatene铆orks．【J】．NeumImage，2013，76：202_215．166BeckmaIlll，Mackay，FiIippmi，eta1．Groupcomp撕s叽ofresting-stateFM刚datausillgmulti-SubjectICA觚ddualregression【J】．15mAnnualMeetiIlgof0鸭孤izationforHumaIlBra洫MappiIlg，poSter441SU-AM．．2009．167CamounVD，AdaliT，PearlsonGD，eta1．Amethodformakillg黟oupi11f．erences仔om矗mctionalM对datausiIlgmdependentcomponentanalysis【J]．H啪BraillM印p，200l，15l(3)：140—151． 东南大学博士学位论文168I{imbe唱J，HyvarillenA，EspositoF．、，alidatiIlgt11eindependentcomponentsofneuroimagingtimeseriesviacluste“ngandViSualization．【J】．Neur0IIIlage，2004，22(3)：1214_22．169T0noniG，EdelInaJlGM，SpomsO．Comple)(ity锄dcoherency：integratingi11fonIlationinthebraifl叨．TrendsCognSci，1998，2(12)：474-484．170LiuCY鼬ishnanAEYanL，eta1．CompleX时aJldsyncllronic时ofrestillgstatebloodoxygena·tionleVeI—d印endent(BOLD)觚tionalMRJinnonIlalagiIlgandco弘iti、redecIine．[J】-JMa印ResonImagillg，2012，doi：10．1002匀mri．23961．171YangAC，HuangCC，Y出HL，eta1．C锄plexit)rofspontaneoIlsBOLDactiVityi11def撕ltmodenetworkiscorrelatedwithco弘站Ve6mctioninnomalmaleelderly：amultiscalee曲-opyanalysis．【习．NeurobiolAgm&2013，34：428_38．172WjtanabeT，HiroseS，W甜aH，etal。Apai刑isemaximumentropymodelaccuratelydescribesrestm哥statehumanbramnetworks．【J】．NatCommun，2013，4：1370．173SucklingJ，OhlssenD，An(1rewC，eta1．Componen_tSofV撕ancei11amulticemre‰ctionalMRjstudyandimplicationsforcalculationofstatisticalpower．[J]．H啪BrainMapp，2008，29(10)：1111—1122．174CiuciuP，VaroquauxG，Ab巧P，eta1．Scale—FreeandMulti丘actalTiIIleDynamicsof删SignalsduriIlgRestandTask．[J】．FrontPhysiol，2012，3：l86．175Jelll(insonM，Beckm锄CF，BellrensTEJ，eta1．FSL．【J】．Neurohllage，2012，62：782_90176PillcusSM．Approximateen仃opyaSameaSurcofSystemcomplexit)r．[J】．ProcNatlAcadSciUSA，1991，88(6)：2297_301．177Rosso0，BlaJlcoS，YordanovaJ．Waveleten仃opy：anewtoolforaIlalysisofshortdurationbrailleIectricalsignals【J】．JNeurosciMetllodS，2001，105：65-75．178LakeD，砌c11111anJ．Sampleentropya11alysisofneonatalheanrateVariabilit)，【J]．AmJPhysiolRegulInte舻CompPhysiol，2002，22908：789_797．179]隐allisC．PossiblegeneralizationofBoltzmaml-GibbsstatiStics【J】．JStatPhys，1988，52：479．_487l80CoverTM，nlomasJA．El锄entsofInfomationTheory【J]．NewYork：Wiley，l99l：pp54218lShroutPE，FleissJL．111舡aclaSscorrelations·uses协aSsessiIlgraterreliabilit)，[J]．Psych01．Bull．，l979，86(2)：420428．182PowerJD，BamesKA，SnyderAZ，eta1．Spuriousbutsystematiccorrelations访如nctionalconnectiVityMRjnetworksarise丘．0msubjectmotion．[J】．NeuroImage，2012，59(3)：2142—2154．183ZuoXN，XingXX．EfjFectsofnon-localdifmsiononS臼ucturalMRJpr印rocessiIlga11ddefaultne觚orkmappmg：Statisticalcomparisonswi吐liso仃opic／anisotr叩icdiffbion【J]．PloS0ne，2011，6(10)：e26703．184LiIlLI．Aconcordancecorrelationcoe衔cientt0eValuatereproducibili锣．【J】．Biometrics，1989，45：255—268．92 东南大学博士学位论文l85SongJ，DesphandeAS，MeierTB，eta1．Age．relateddi能rencesilltest-retestreliabili够iIlrestillg—statebraill劬ctionalcormectiVi够．【J】．PloS0ne，2012，7(12)：e49847．186BucknerRL，AndreWs—H籼aJR，SchacterDL．nlebra洒’sde蠡mltneMork：anatomy，^mction，a11dreleV锄cetodisease．[J]．A11IlNYAcadSci，2008，1124：1-38．187BucknerRL．TheserendipitousdiscoVeD，oft11ebraill’sdef．aultnetwork．【J】．NellroImage，2012，62(2)：113745．188PrakaLshRS，DeLeonAa，Ⅺa位M，eta1．Mind如hessdiSpositionaIldde蠡lult—modene咐orkco皿ectiv时molderadults．【J】．SocCo趴A虢ctNeurosci，2012，8：112_7．189砌chmanJS，MoonIlaIlJR．PhysiologicaltiIIle-series狮alysisusingapproxirIlateen仃opyandsampleen咖py．[J]．AmJPhysiolHeartCircPhysiol，2000，278：H2039_H2049．190ZhaIlgD，JiaX，DingH，eta1．ApplicationofTSallisen昀pytoEEG：quanti匆抽g廿lepresenceofburstsuppressionafIerasph)，)【ialcardiacarreStiIlrats【J】．IEEETrallsBiomedEng，20l0，57(4)：867_74．一19lAchardS，BassettDS，Meyer-Lmdenbe玛A，eta1．Fractalco皿ectiv畸oflon争memorynetworks【J】．PhysReVEStatNonlinSoRMatterPhys，2008，77：036104．192S矗llchezGraJleroM，TrmidadSegoViaJ，GarciaP6rezJ．SomecommentsonHurSteXponentandt11elongmemo巧processesoncapitalmarkets【J]．PhysicaA，2008，387：5543—5551．193NickersonCAE．Anoteon’，Aconcord锄cecon．elationcoefficiemtoevaluatereproducibil时’’【J】Biome竹ics，1997，53(4)：1503一1507．194DamoiseauxJS，BeckmarmCF，ArigitaEJ，eta1．Reducedrestillg-statebraillactivi哆iIlt11e’’def．aultne觚ork”i11no珊alagiIlg【J】．CerebCorteX，2008，l8(8)：1856_64．195WeiL，DuanX，ZhengC，etal_Speciflc仔equencybaIldSof锄plihldelow-丘equencyoscillationencodespersonality．【J]．HumBraillM印p，2012，DOI：10．1002mbm．22176．196RubiIlD，FeketeT，M坷ica—ParodiLR．OptiIIlizmgc咖plexi够measuresforFMⅪdata：algoritllm，anifact，andsensitiv吼[J]．PloSone，2013，8：e63448．197ChaIlgC，GloVerGH．Time一丘equencydyn锄icsofrestiIlg-statebraillcorulectivitymeasuredwittl姗U．[J】．NeuroIIIlage，2010，50：81_98．198CostaM，G01dbe唱erA，PengCK．Muniscaleen们pyanalysisofcompleXphysiologictheseries【J】PhysReVLett，2002，89(6)：068102．199CubilloA，RubiaK．S仃ucturaland劬ctionalbrailliIllagiIlginadultattention-de6ci哪peractiv毋disorder[J]．EXpenReVNeurother，2010，10(4)：603-20．200SmithSM，MillerKL，Salimi—KhorshidiG，eta1．NetworkmodelliIlgmethodsforFMRI．[J】．Neur0Im-age，201l，54(2)：875-91．201SpomsO，HoneyC．TopographicDyn锄icsiIlmeRestiIlgBram【J】．Nellron，2013，78(6)：955-956．93 东南大学博士学位论文202GanzettiM，MaJlt蹦D．FunctionalCoIlIlectiv时锄d0scillatoryNellronalActiV时inmeRestmgHumanBram．[J】．Neuroscience，2013，240：297_309，203HutchisonRM，WomelsdorfT，AllenEa，eta1．Dynamic劬ctionalcorulectiVit)，：promise，issues，andi11te叩retations．[J】．NeuroImage，2013，80：360_-78．204SatoJR，TakahashiDYArcllriSM，eta1．Frequencyd锄aillcorulectiVit)，identification：anapplicationofpartialdiI．ectedcoherence协删．【J】．II啪BraillMapp，2009，30(2)：452-_61．205StephanKE，RoebroeckA．Ashorchisto叮ofcausalmodeliIlgof△很Idata．[J】．NeuroImage，2012，62(2)：856“3．206SeghierML，FriStonKJ．Ne铆orkdiscov叫wimlargeDCMs．【J】．NeuroImage，2013，68：18l_91207sunJ，SmallM．u．ni丘ed仔ameworkfordetectiIlgphasesyncllronizationincoupledtimeseries．【J】．PhysRevEStatNonlillSofIMatterPhys，2009，80：046219．208BolafiosM，BematEM，HeB，eta1．AweightedsmaUworldnet、7l，orkmeasureforassess血g如nctionalcormectivit)r．【J】．JNeurosciMemods，2012，212：133一142．209GlereanE，salITliJ，La}111akoskiJM，eta1．nmctionalmagneticresonanceiIllagingphasesynchronizationasameasureofdynamic矗mctionalcoIlnectiVit)，．[J】．BraillCorHlect，2012，2：91—101．210A11enEa，D锄arajuE，PlisSM，eta1．T’rackillgWhole—BraillConllectiV时DynamicsiflmeRestillgState．【J】．CerebCorceX，2012，doi：10．1093恐erco川)hs352．21lHwaIlgK，VelallovaK，LullaB．S仃engmeningoftop-down疳omalcognitiVecontrolne铆orksunderlymgthedevelopmentofinhibito巧control：afhnctionalmagneticresonance硫aginge毹ctiVecorulectiV崎study．[J】．JNeurosci，2010，30(46)：15535-45．212DeshpandeG，LiZ，SanmanaInP"eta1．RecllrsivecluSterelim嫩ationbasedsupportVectormach沁fordiseaSestatepredictionusingrestillgstatemnctionalaIldefI’ectiVebraiflco衄ectiVity．[J】．PloSOne，20l0，5(12)：e14277．213DeshpandeG，SantllaJl锄P，HuX．InstantaneouSandcausalcoIlIlectiV时mrestmgstatebmiIlne铆orksderived仔om矗mctionalMRIdata．【J】．N吼lrohnage，20ll，54(2)：1043一1052．214LiaoW，DingJ，MarillazzoD，eta1．Small-worlddirectedn酿Vorksi11theh啪anbrain：multiVariateGrangercausal时analysisofrestmg-state恻．【J]．Neurohllage，2011，54(4)：2683_94．215LuoQ，LuWChengw，eta1．Spatio-temporalGraIlgercausal时：Anew仔amework．【J]．NeuroImage，2013．79：24l—263．216RyaliS，SupekarK，ChenT’eta1．MultiVariatedynamicalsystemsmodelsforestimatiIlgcausali11ter-actionsinO订Rj．[J】．NeumIIIlage，2011，54(2)：807_23．217SemAK．AMAⅡ．ABt001box矗wGrangercausalco皿ectiVit)，anaIysis．【J】．JNeurosciMemods，2010，186(2)：262-73． 东南大学博士学位论文218SethAK，ChorleyP，B拥ettLC．Gr锄gercausal时analysisof删BOLDsignalsisinvarianttohemodynamicconVolutionbutnotdownsampliI培．[J】．Neur0IIIlage，2013，65：540-555．2l9LeonardiN，烈chiardiJ，GschwindM，eta1．i够：Anewapproachtostudydynamicbraill10．1016／j．nellroimage．2013．07．019．Principalcomponentsof劬ctionalcomectiV-collllectiV毋durillgreSt【J】．NeuroiIIIage，20l3，220BresslerSL，MenonVLarge—scalebraillne锕orkSi11co鲥tion：eme唱崦methodsarIdpmciples．【J】．TrendSco印sci，20lo，14(6)：277-90．221dezeeuwP，scllIlackHG，vaIlBelleJ，eta1．Di圩erentialbraindevel叩mentwimlowandhig}lIQ血attention-deficit／llyperactiVi哆disorder．[J】．PloSone，2012，7(4)：e35770．222D’AngeloGM，LazarNA，ZllouG，eta1．Boo雠app崦GEEmodelsfor删regionalco皿ectiv时．阴．Neur0Illlage，2012，63(4)：1890_900．223TSengWL，GauSF．EXecutivef洫ctionasamediatori11melir墩bet、)Ireenattention—deficit／IlyperactiVitydisorderandsocialprobl啪s．【J】．JC11ildPsycholPsychiat阱2013，54：99I}l004．224CorteseS，KellyC，ChabemaudC，eta1．T0wardSystemsNeuroscienceofAD皿：AMeta-Analysisof55伽ⅪStudies．【J】．AmJPSychia缸y，2012，169(10)：103＆-55．225KobelM，BechtelN，SpechtK，eta1．S仃ucnlral锄d劬ctionaliInagmgapproachesiIlattentiondeficit／llyperactivit)，disorder：doestIletemporallobeplayakeyrole?【J]．PsychiatryRes，20l0，l83(3)：23嘶．226CaoQ，ZangYSunL，eta1．AbnomalneuralactiVit)，iIlchildrenwithattentiondefic“hyperac-tivitydisorder：arestiIlg—statemnctionalmagneticresonanceinlagmgstudy．【J】．Neuror印ort，2006，17(10)：1033．6．227BuShG．Cingulate，仔ontal，andparietalconicaldys觚ctionmattention-deficⅣhypcractiVitydisor-der．[J】．BiolPsychiatⅨ20ll，69(12)：116¨．228Bo眦elleVLeechR，KillnunenKM，eta1．Defaultmodenet、)I，orkcormectiVit)，predictSsllStailledattentiondeflcitsaRertraumaticbrain画uD，．[J】．JNeurosci，20ll，3l(38)：13442-51．229BrownTE，ReichelPC，QuiIll锄DM．Executive胁ctioniInpainIlentSillhi曲IQadultswithADHD．[J】．JAttenDisord，2009，13(2)：l6l-7．230An劬elKM，FmoneSVMaglioneK，eta1．EXecutiVe劬ction崦i11m咖IQadultswi血AD皿．嘲PsycholMed，2010，40(11)：1909_18．23lAntoiIleMW，HnbnerCa，心ezzoJC，eta1．AcausatiVeliI出bet、)l，eeniIlIlereardefectsa11dlong-tenn矧ataldys矗mction．【J】．Science，2013，34l(6150)：112岫．232AmoldB，EastealAM只EaStealS，etal-nJuStDoesn’tAddUp：Adhd／Add，tIleWorkplace砌DiscriIllination[J】．MelbounleUniVerS时LawReView，2010，34(2)：359_391．95 东南大学博士学位论文7233GoliIIlstoka，RojasJI，RomalloM，eta1．PreViousadultattention-deficitandhyperactiVit)rdisordersymptomsandrisl(ofdemenIiawimLewybodies=acase—con打olStudy．[J】．EurJNeurol，201l，18：78—84．234GrantJa，DuerdenEG，CourtemancheJ，eta1．ConicaltIlickness，mentalabso印tionandmeditatiVepmctice：possibleinlplicationsfordisordersofattention．【J】．BiolPSychiany，2013，92(2)：275—81．235CraddockRC，J锄esGA，HoltzheimerPE，eta1．Awholebraill心位IatIasgeneratedViaspatiallyconstrainedspec订alclustering．【J】．HumBraillMapp，2011，33(8)：t914—28．236SepuIcreJ，SabuncuMR，YboTB，eta1．StepWiseconnectiVit)rofthemodalcortexreVealsthemuni-modalo曙anizationoftlleh啪anbrain．[J】．JNeurosci，2012，32(31)：10649．_61．237SpomsO．Makillgsenseofbraillne锕orkdata【J】．NatMemods，2013，10：49l—493．238xias，Lix，KimballAE，eta1．Thal锄icshapeaIldcorulectiv时abno肌alitiesmchildrenw曲attention-deficit／11yperactiV时disorder．【J】．Psychia时Res，2012，204(2-3)：161_7．239WeiL，DuanX，YangYeta1．．nlesyIlcl啪nizationofspontalleousBOLDactiV时predictseX仃aVersionandneuroticism．mBraillRes，20l1，1419：68_75．240Jia0YChenR，KeX，eta1．PredictiVemodelsofautismspec衄眦disorderbasedonbraillregionalconicallhickness．川．Neurohnage，2010，50(2)：589_99．24lChenR，HerskovitsEH．Machme-le锄ingtecmquesforbuildingadiagnosticmodelforVeDrmilddementia．【J】．Neurohnage，20lO，52：234-44．242KesslerRC，AdlerL，BarkleyR，eta1．ThepreValenceaJldcorrelatesofadultADHDmmeUnitedStates：results舶mt11eNationalComorbidi哆SurveyReplication哦．AmJPsychiat以2006，163(4)：716_23．243EckerC，Rocha-RegoVJohnstonP，eta1．111VestigatiIlgmepredictiVeValueofwhole-bramstructuralMRscansmautism：apatcemclassificationapproach．【J]．NellroImage，2010，49：44—56．244PlattJC．Fastn．ainjngofsupportVectormach访esusiIlgsequentialmmimalopt砸ization【M]．[S．I．】：MITPress，1999：l85-208．245XiaM，WangJ，HeYBrainNetⅥewer：ANetworkⅥsualizationTbolforHumanBramComec-tomics[J]．PLoSONE，2013，8：e68910．246GaonkarB，DaVatzil(osC．AmaMicestiIIlationofstatiSticalsignificancemapsforsupportVectormachiIlebasedmulti-V撕ateiIIlageamlysisaJldclassification．[J]．NeuroIIllage，2013，78：270_283．247Schlegela，KohlerPJ，FogelsonSVeta1．Net、)lrorks廿uc衄’eallddynamicsof廿1ementalworkspace[J】ProcNatlAcadSciUSA，2013，110(40)：1627。7-16282，248BorulelleVH吼TE，LeechReta1．SalienceneMorkinte伊时predictsdefaultmodenetWork缸lctionaRertraumaticbra抽峋ury．[J】．ProcNatlAcadSciUSA，2012，109(12)：4690一5．249ChenR，Pawlal(Ma，FlynnTB，eta1．Braillmo印h咖e仃yaIldimelIigencequotiemmeasurementsiIlchildrenwimsickleceUdisease．【J]．JDeVBehaVPedia饥2009，30：509．_17． 东南大学博士学位论文250HuaJ，TembeWD，Dou曲en)，ER．Pe响m粕ceoffeature-selectionmemodsmtheclassificationofhi咖diIIlellSiondata叨．Patt锄Reco盟it，2009，42：409_424．25lHackmackK，PaulF，WeygalldtM，eta1．Muhi-scaleclassificationofdiseaseusillgstllJcturalMRjandwaVelet仃ansfornl叽NellroIIll鸱e，2012，62：48_58．252Bellec只Rosa-NetoEIO，tteltonOC，eta1．Muni．1eVelboots仃apanalysisofstableclustersiIlrestill哥state胍I．[J】．NeuroiInage，2010，51(3)：1126_1139．253WangJYAbdiH，BakhadiroVK，eta1．Acompre胁iVereliabili够asses锄entofquantitativedif觚iontensortracto蓼aphy．mNeuroIrnage，2012，60(2)：1127．-38．254Dix，BiswalBB．Identi矽iIlgtlledefauhmodene觚orks缸1lctur．eusmgdyn锄iccausalmodeliIlgonrestill哥statefhnctiomlm楚皿eticreson狮ceiInaging．【J】．NeumImage，2013，10．1016／j．nel】roim鸩e．2013．07．071．255JiaoQ，LuG，ZhangZ，eta1．Grangerc肌saliIlnuenceprcdictsBOLDactivit)rleVelsmthedefaultmodene觚ork．【J】．HumBramMapp，2011，32：154—161．256KangJ，WangL，YjnC，eta1．Characterizingdynamic劬ctionalconnectiVit)，mIherestillgbra试uSmgV撕ableparameterregressionandKalIIlanfilteriIlgapproaches叽N锄hnage，2叭l，56(3)：1222_1234．257M哪fordJa，Horva廿1S，OldllamMC，eta1．Detectmgne咐orkmodulesi11m口Utimeseries：aweightedneMorkanalysis叩proach．阴．NellroImage，2010，52(4)：1465-76．258MurphyK，BiHlRM，HandwerkerDa，eta1．nleiⅡlpactofglobalsi印alre可essiononreStmgstatecorrelations：areanti—correlatednet、7l，orksiIl廿oduced?【J】．NeuroIIIlage，2009，44(3)：893-905．259MowiIlckelAM，EspesetllT，WestlyeLT．Ne觚ork-specifice脏ctsofage蛐dnscarulersubjectmotion：Arestmg-state删studyof238healmyadults【J】．NeuroIInage，2012，63(3)：1364_73．260LiallgX，W锄gJ，Y抽C，eta1．E腩ctsofdi鼠rentcorrelationme仃icsa11dpreprocessmgfactorsonsmall—worldbraill劬ctionalnet、)lrorks：arestillg—state矗mctionalMRJstudy[J】．PloS0ne，2012，7(3)：e32766．261ZhangZ，Liaow，ChenH，eta1．Alterednmctional—s仃ucturalcoupliIlgofla唱e-scalebramne栅orks血idiopamicgeneralizedepilepsy【J】．Braill，20ll，134(Pt10)：2912—-28．262HeYChenZJ，EVansAC．Small-worldanatomicalnetworksillt11eh啪anbraillrevealedbycorticaltIlicl(Iless舶mMⅪ．【J】．CerebCortex，2007，17(10)：2407_19．263NieJ，LiG，ShenD．DeVelopmentofconicalaIlatomicalpropenies舶mearlychildhoodtoearlyadult-hood．【J]．NellroIIIlage，2013，76：216_224．2“Hosse谳SMH，KeslerSR．Compa血gco衄ectiVi够patt锄锄dsmall-worldo唱锄izationbet、)lreenstructuralcorrelationandresting-statenet、)l，od蹬mhealⅡlyadults．[J]．NeuroImage，2013，78：402_14．265W抽gL，ShenH，协gF，etal_CombiIleds仃uctural锄dreStm哥state缸lctionaIMⅪanalysisofse)(ualdilIlorphismiIltheyollIlgadulthumanbraill：anMⅥ狐approach．【J】．Neur0IIllage，2012，61(4)：93140．97 东南大学博士学位论文266FeisDL，BroderSenKH，VonCramonDYeta1．Decodinggenderdimo印hismofthehumanbraillusingmultimodalanatomicalanddif如sionMRJdata．[J】．NeuroImage，2013，70：250--257．267Hinds0P’RajendranN，PolimeniJR，eta1．AccuratepredictionofVllocation五romconicalfoldsinasurfacecoordinatesystem．[J】．NellroImage，2008，39(4)：1585—99．268EckerC，MarquandA，Mou嵋。一Mir锄daJ，eta1．DescribiIlgthebrailli11autismiIlfivediIllen-sions_InagneticresonanceiIIlagillg·assisteddiagnosisofautismspec嘶disorderusingamuniparam-eterclassmcationapproach．明，JNeurosci，2010，30(32)：10612—．23．269WiIll(1erAM，SabuIlcuMR，YeoBTT，eta1．Measllrmgandcompa血gbraillcorticalsurfaceareaandotherarealquantities．【J】．NeuroImage，2012，61(4)：1428—43．270GronenschildEHBM，HabetsP，JacobsHIL，eta1．TheEfrectsofFreeSurfer、，ersion，WbrkstationType，andMacintoshOpemtmgSyStemVersiononAnatomicalV0lumeandCorticalThicl(11essMea—surements．【J】．PloSOne，2012，7(6)：e38234．27lBlumensathT，JbabdiS，GlaSserMF，eta1．Spatiallycons仃amedhierarchicalparcellationofthebramwithrestiIlg—StateFMRj．【J】．NeuroImage，2013，76：313—324．272CalhouIlVD，LiuJ，AdaliT．AreViewof伊oupICAfor撇RIdataandICAforjoirltinferenceofimagillg，genetic，andERPdata．【J】．NeuroImage，2009，45(1Suppl)：S163—72．273GroVesAR，BeckmarmCF，SmimSM，eta1．Lir止ed洫d印endenlcomponentanalysisformultimodaldatamsion．【J]．NeuroImage，2011，54(3)：2l98--217．274GrovesAR，SmithSM，FieIIAM，eta1．Benemsofmuni-modal血sionanalysisonala唱e—scaledataset：Life—spanpattemsofinter-subjectVariabilityiIlconicalmo印homet巧andwhitemattermi-crostnlcture．[J】．NeuroImage，2012，63：365—80．275BettiVDellaPeIlllaS，dePasqualeF，eta1．NatIlralScenesⅥewillgAIterst11eDynaIIlicsofFuIlctionalConnectiVi哆in也eHumanBram．[J】．Neuron，2013，doi：10．1016／j．neuron．2013．06．022．276CaoH，PlichtaMM，Sch菹ferA，etal_TeSt-retestreliabil时of恻-based铲apht}leoreticalpropertiesduringworkingmemory，emotionprocessing，andrestingstate．【J】．NeuroImage，2013，10．1016舶1euroimage．2013．09．013．277Go唱olewskiKJ，StorkeyAJ，BaStillME，cta1．Sillglesubject恻test-reteStreliabilitymetricsandcon内und堍factors明．Neuroimage，2013，69：231—43．278ZhangLJ，ZhengG，ZhangL，eta1．AlteredBraillFunctionalCo肌ectivit)，inPatientswitIlCimlo—sisandMininlalHepaticEncephalopathy：AF吼ctionalMRIIIlagingStudy．[J】．Radiolo鼢2012，265(2)：528_536．279zhangLJ，QiR，ZhongJ，eta1．DisnlptedFunctionalConnectiV时oftlleAnteriorC啦；ulateCortexi11Cj盯hotjcPatientswitlloutOVenH印aticEnc9phal叩amy：ARestjngState朋RJStudy．阱PLoSone，2013．8：e53206．280AmsM，VanderHeijdenKB，AmoldLE，eta1．Geo黟aphicⅦiationiIl廿lePreValenceofAttention-Deficit／H)，peractiVit)，Disorder：TheSumlyPerSpectiVe．【J]．BiolPsyclliahy，2013，74(8)：585—590．98 作者简介(包括论文和成果清单)作者简介：王训恒，男，生于1983年6月14日，江苏省赣榆县人。2001年毕业于江苏省赣榆高级中学。2005年毕业于东南大学生物科学与医学工程系，获生物医学与工程学士学位。2005．2007年在东南大学学习科学研究中心任助研。现为东南大学生物科学与医学工程学院硕博连读研究生。2005年至今在东南大学儿童发展与学习科学教育部重点实验室从事医学图像处理以及静息态功能磁共振成像技术研究，主要研究方向为生物信息学，神经影像学。期刊论文：1．第一作者，InvestigatmgunivariatetemporalpatteⅡlsfor砒血siccoIltlectiv时net、)vorksbasedoncompleX．it)randlow丘equencyoscillation：Atest-retestreliabili哆study，Neumscience，2013Dec19；254：404-26．doi：10．1016／j．neuroscience．2013．09．009．(IF_3．1)2．第一作者，Alteredregionalhomogene时pattenlsiIladultswimattention—deficithyperactiv时disorder，EumpeanJoumalofRadioIog)r，V01砌e82，Issue9，Pages1552-1557，Apm2013．(1F_2．5)3．第二作者，AconditionalGraIlgercauSal时modelapproach矗叶grollpanalysisin缸1ctionalmagneticresonanceimagmg，MagneticResonanceImaging，1Vrol啪e29，Issue3，April20ll，Pages418-433．(IF=1．991)4．第二作者，NumericalstudyofrestiIlg—stateOV【Ⅺb骶edonk锄elICA，JoumaIofSoutheastUniversit)，，V26，nl，p78-8l，March2010(EI)5．第三作者，Genderversusbra访sizee骶ctsonsubcmical笋aymattervolumesmthehumanbra访，Neu-roscienceLetters556：79-83，NoV272013，doi：10．1016／j．neulet．20i3．09．060．(IF_2．026)6．第四作者，Automatedanifactdete“ona11dremovalforiIIlprovedtensoreStiIllationiIlmotion-co删ptedDTIdatasetsusillgthecombinationof10calbin叫pa仕emsaIld2Dpanialleastsquares，MagneticRes-onanceImagiⅡg，、内lume29，Issue2，FebmaD，201l，Pages230-242．(IF=1．991)会议论文：1．第一作者，DiscriInillativearIalysisofrestin争statebraill^mctionalcoIlllectiv时pattemsofAttention-Defic“HyperactiVi够DisorderusingKemelPrincipalComponentAnalysis，Proceedings-201l8thIn·temationalConf打enceonFuzz)，Systems锄dKnowledgeDiscoVery，FSKD2011，V3，p1938一1941，201l(EI)2．第一作者，InvestigatillgmeSnllctureofDef抽ltModeNe撕orkwithSocialNe铆orkAnalysis，Neur0Im．age，1Vrolume47，Supplement1，July2009，PagesS39-S4l(postebHumaⅡBrainMappiⅡg2009，SanFrancisco，USA)3．第一作者，Fastfkeorientationest妇ation矗omanuncalibra々edmonocularcaInera，Proceedings．1stImemationalCongressonImageandSi弘alPmcessmg，CISP2008，V4，pl86-l90，2008①I)4．第三作者．A勘g—relatedAlteredF吼ctionalCorulectiv时iIlPut锄enatRestingState．radiologicalsocie哆ofnorⅡlamerica2013． 5．第三作者，AniIIlprovedlocallylillearembedd洫gforsparsedatasets，Proceedings—IntemationalConf．er-enceonImageProcessing，ICl只p1585一1588，2010(EI)6．第四作者，Dynamiccausalityanalysisondef．aultmodenetwork，LectureNotesmComputerScience(mcludingsubseriesLectureNotesinAnificialIntelligenceandLectureNotesmBiomfo姗atics)，V7530LNAI，p42．49，2012(EI)